Золедроновая кислота: инструкция по применению, цена и отзывы

Золедроновая кислота : инструкция по применению

вспомогательные вещества: маннит (Е 421) натрия 5,5-водный (в пересчете на безводное вещество).

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: гигроскопичен порошок или пористая масса белого цвета.

Фармакологическая группа

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ М05В А08.

Фармакологические свойства

Золендроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, специфическим образом действуют на костную ткань. Она является одним из крупнейших среди известных на сегодня ингибиторов остеокластов костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатов на кости базируется на их высокой родства с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, который ингибирует остеокластическую активность, на сегодня не выяснен. Исследования на животных установили, что Зометы ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Кроме ингибирования остеокластов костной резорбции, Зометы оказывает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека благодаря ингибирования пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золендроновая кислота может иметь антиметастатический свойства.

In vivo – ингибирование остеобластнои костной резорбции, которая действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, уменьшает рост опухоли, антиангиогенная действие (воздействие на сосуды, что приводит к уменьшению кровоснабжения опухоли), противоболевая действие.

In vitro – ингибирование остеобластнои пролиферации, цитостатическая действие, проапоптостатична воздействие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми лекарствами, антиадгезивная и антиинвазивна действие.

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости полученные после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические характеристики не зависят от дозы препарата.

Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты у разных пациентов была высокой, как и в других бисфосфонатов.

Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученным in vitro , золендроновая кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом выводится менее 3% введенной дозы, что позволяет предполагать, что состояние функции печени не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 5 ± 33% клиренса креатинина, достигавший в среднем 84 ± 29 мл / мин (диапазон 22-143 мл / мин) в 64 онкологических пациентов, включенных в исследование. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл / мин (острая почечная недостаточность) и 50 мл / мин (средняя почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты – 37% и 72% соответственно. Однако данные с таковой у больных с острой почечной недостаточностью (

Обнаружена низкое сродство золедроновой кислоты с клеточными компонентами крови. Связывание с белками плазмы крови низкое (около 56%) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.

Ограниченные фармакокинетические данные в отношении детей с тяжелой формой нарушения остеогенеза дают возможность предположить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей в возрасте от 3 до 17 лет аналогична таковой у взрослых при применении в эквивалентных дозах (мг / кг). Возраст, масса, пол и клиренс креатинина, как оказалось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Показания

• Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.
• Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоты), других бисфосфонатов или любых вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства.

Беременность или кормление грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Во время исследований одновременно с Зометы часто назначали другие лекарственные средства – противоопухолевые препараты, антибиотики, анальгетики. Никаких клинически значимых взаимодействий не отмечалось.

По данным, полученным в ходе исследований in vitro , Зометы существенно не связывается с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут проявлять аддитивный влияние, вследствие чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем нужно. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку они могут проявлять аддитивный влияние, в результате чего может возникнуть гипокальциемия. Следует соблюдать осторожность при назначении золедроновой кислоты и других потенциально нефротоксических препаратов. Следует также иметь в виду возможность развития гипомагниемии время лечения.

У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонатов в сочетании с талидомидом клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Сообщалось о остеонекрозе челюсти у пациентов, получающих одновременное лечение Зометы и антиангиогенная (уменьшают кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

Особенности применения

Перед введением золедроновой кислоты следует убедиться в достаточном гидратации всех пациентов, включая пациентов с легкой и умеренной нарушением функции почек.

Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

Стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, нужно тщательно проверить после начала терапии золедроновой кислотой. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, может быть необходима кратковременная корректирующая терапия.

Нелеченых пациентов с гиперкальциемией обычно имеют некоторые нарушения функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.

Пациенты, получающие терапию золедроновой кислотой, не должны одновременно принимать другие препараты, содержащие Зометы.

Пациенты, получающие терапию Зометы, также не должны применять любые другие бисфосфонаты.

Нарушение функции почек

При решении вопроса о применении золедроновой кислоты больным с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует оценить состояние больного и сделать вывод о том, преобладает потенциальная польза от лечения над возможным риском.

Принимая решение о лечении пациентов с метастазами в кости с целью предотвращения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, следует учитывать, что эффект от применения препарата проявляется через 2 – 3 месяца.

Были сообщения о почечных дисфункций, связанных с применением бисфосфонатов. Факторы, которые увеличивают возможность нарушения функции почек, включают дегидратацию, уже явное нарушение функции почек, многократные циклы применения золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткий срок, чем было рекомендовано. Хотя при введении золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин риск уменьшается, ухудшение функции почек возможно.

Повышение уровня креатинина в сыворотке наблюдается также у некоторых пациентов, постоянно принимающих препарат в рекомендуемых дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, хотя это происходит довольно редко.

Перед приемом каждой дозы золедроновой кислоты у пациентов необходимо оценивать уровень креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости и женщинам с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальный период во время лечения ингибиторами ароматазы (AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костей при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются более низкие дозы золедроновой кислоты (см . таблицу в разделе «Способ применения и дозы»). Пациентам, у которых наблюдается ухудшение функции почек во время лечения, прием препарата можно восстанавливать только тогда, когда уровень креатинина вернется к исходному значению в пределах 10% исходной величины.

За возможного влияния бисфосфонатов, в том числе золедроновой кислоты на функцию почек, в связи с отсутствием развернутых данных по клинической безопасности по пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки> 400 мкмоль / л, или> 4,5 мг / дл, для пациентов с гиперкальциемией, что индуцированная опухолью, и креатинин сыворотки> 265 мкмоль / л, или> 3 мг / дл, для пациентов с метастазами в кости и женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальный период во время лечения ингибиторами ароматазы (AIs) для предотвращения потери массы кости овой ткани и переломов костей соответственно) и лишь ограниченными фармакокинетическими данными по пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Нарушение функции печени

Отсутствуют определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку доступны лишь ограниченные клинические данные.

остеонекроз челюсти

Сообщалось о остеонекрозе челюсти, преимущественно у онкологических пациентов, получавших лечение, включавшее бисфосфонаты, в том числе и Зометы. Многие из этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зафиксированных случаев были связаны с стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Многие из пациентов имел признаки местной инфекции, включая остеомиелит.

Необходимо учитывать следующие факторы риска для оценки индивидуальных рисков развития остеонекроза челюсти

˗ активность бисфосфонатов (больший риск в случае применения более активных составляющих), способ введения (больший риск в случае парентерального введения) и кумулятивная доза;

˗ рак, химиотерапия, радиотерапия, терапия кортикостероидами, курения;

˗ дентальные заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, периодонтични заболевания, инвазивные дентальные процедуры но не плотно прилегающий зубной протез.

До начала лечения бисфосфонатами нужно проводить осмотр полости рта с соответствующей стоматологической профилактикой.

Во время терапии этим пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая операция может ухудшить состояние пациентов у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Отсутствуют данные относительно пациентов, нуждающихся в стоматологических процедур, чтобы определить, снижает риск развития остеонекроза челюсти прекращения лечения бисфосфонатами или нет. Врач, давая клиническую оценку, должен руководствоваться планом ведения каждого пациента, основанный на индивидуальной оценке польза / риск.

Костно-мышечная боль

Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о сильном, иногда инвалидизирующий боль в костях, суставах и / или мышцах у пациентов, применяющих бисфосфонаты. Однако такие сообщения были единичными. Эта категория препаратов включает и Зометы. Время до начала появления симптомов варьировал от одного дня до нескольких месяцев от начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения уменьшалась выраженность симптомов. В этой категории пациентов отмечали рецидив симптомов, если лечение возобновляли тем же лекарственным средством или другим бисфосфонатов.

Атипичный перелом бедренной кости

Атипичные пидвертлюгови и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, в первую очередь у пациентов, получавших длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы возможны в любом месте вдоль бедра от чуть ниже малого вертела до чуть выше надмыщелков. Эти переломы возникают после минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху, часто ассоциируется с рентгенологическими признаками стресс-перелома, за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние, поэтому вторую бедренную кость нужно обследовать у пациентов, получающих бисфосфонатну терапию и перенесших перелом бедренной кости. Также сообщалось о плохом сращения таких переломов. На основании индивидуальной оценки риска и пользы следует решить вопрос о прекращении бисфосфонатнои терапии для пациентов при подозрении на атипичные переломы бедра.

Во время лечения бисфосфонатами пациентам нужно сообщить врачу о любой боли в тазу, бедре или паху, и каждого пациента с такими симптомами нужно обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

гипокальциемия

Сообщалось о гипокальциемии у пациентов, применявших Зометы. Наблюдались случаи сердечных аритмий и неврологические реакции (включая эпилептические припадки, оцепенение и тетании), вторичные к тяжелой гипокальциемии. Сообщалось о случаях тяжелых гипокальциемий, требующих госпитализации. В некоторых случаях гипокальциемия может угрожать жизни.

Применение в период беременности или кормления грудью

Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью.

период беременности

Нет достаточных данных о применении золедроновой кислоты беременным женщинам. Исследования репродукции у животных показали репродуктивной токсичности. Потенциальной риск для человека неизвестен.

кормление грудью

Неизвестно, попадает Зометы в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Побочные реакции препарата, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, поэтому необходима осторожность при управлении автотранспортом или работы с механизмами в период применения золедроновой кислоты.

Способ применения и дозы

Зометы вводят только врачи, имеющие опыт введения бисфосфонатов.

Раствор готовят в асептических условиях: 4 мг растворяют в 5 мл воды для инъекций, осторожно встряхивают до полного растворения.

Полученный раствор разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Готовый раствор золедроновой кислоты для инъекций вводят в виде однократной инфузии в течение не менее 15 мин.

Раствор золедроновой кислоты нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащие кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде однократной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях с поражением костей

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза золедроновой кислоты составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3 – 4 недели.

Пациентам также необходимо ежедневное применение препаратов кальция внутрь в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

Назначая лечение пациентам с метастатическим поражением костей для профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани, следует учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2 – 3 месяца.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза золедроновой кислоты составляет 4 мг в виде однократной инфузии. Перед введением и при введении золедроновой кислоты следует обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Нарушение функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, возможно после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови> 400 мкмоль / л, или> 4,5 мг / дл, отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

В начале лечения пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. КК рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта, исходя из уровня креатинина в сыворотке крови. Зометы не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина

Золедроновая кислота

Структурная формула

Химическое название

Также вещество входит в состав препаратов в виде динатриевой или тринатриевой соли.

Химические свойства

Золедронат – вещество, которое оказывает избирательный эффект на процессы метаболизма костной ткани. Золедроновая кислота была зарегистрирована швейцарской компанией Novartis. Средство обладает способностью подавлять активность остеокластов и широко используется при лечении остеопороза. Также лекарства на основе данного соединения обладают прямым противоопухолевым свойством.

Вещество представляет собой мелкие белые кристаллы (порошок). Оно хорошо растворимо в 0,1 растворе гидроксида натрия, но плохо растворяется в воде и р-ре соляной кислоты. Средство практически нерастворимо в органических р-лях. Молекулярная масса соединения = 272,09 грамм на моль.

Также широкое распространение получил радиофармацевтический препарат 99mTc-золедроновая кислота, который используют при диагностике патологий костной ткани. С препаратом производят остеосцинтиграфию, выявляют литические метастазы и различные поражения скелета неонкогенной природы.

Фармакологическое действие

Лекарство ингибирует костную резорбцию.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Механизм действия препарата еще до конца не выяснен, однако в ходе проведения клинических и лабораторных исследований удалось выявить ряд факторов, которые положительно влияют на костный метаболизм. Вне живого организма (in vitro) вещество угнетает активность и индуцирует апоптоз остеокластов. Под действие лекарства происходит блокировка процессов резорбции хрящевой и костной ткани. Также снижает активность остеокластов и из костной ткани активно высвобождается кальций (чаще всего процесс индуцирован опухолевыми клетками).

При проведении клинических исследований препарата на пациентах с гиперкальциемией, вызванной злокачественными опухолями было доказано, что данное вещество уже после однократного введения значительно снижает уровень фосфора и кальция в крови. Процесс сопровождается повышением интенсивности выведения фосфора и кальция с мочой.

Доказано, что при наличии злокачественных опухолей в организме и костных метастазах основным механизмом развития гиперкальциемии является гиперактивация клеток-остеокластов. В результате чего повышается костная резорбция, в крови значительно повышается уровень кальция. Эти процессы индуцируют полиурию, нарушения в процессах пищеварения, дегидратацию, снижение скорости клубочковой фильтрации в почках (еще больше повышает уровень Ca). Поэтому нельзя пренебрегать подавлением костной резорбции при лечении пациентов, страдающих от гиперкальциемии, возникшей из-за развития злокачественных новообразований.

В ходе проведения двух идентичных, двойных, рандомизированных слепых исследований с участием 185 пациентов с гиперкальциемией было доказано, что внутривенное введение 4 мг Золедроновой кислоты в течение 5 минут опасно. Большая скорость проведения инфузии повышает вероятность возникновения почечной недостаточности и заболеваний печени. Однако при снижении скорости до 4 мг за 15 минут частота развития нежелательных реакций уменьшалась.

Спустя 10 дней после начала лечения золедронатом у 88% подопытных нормализовался уровень кальция в крови. Также было показано, что достаточно использовать дозировку 4 мг в день. Введение 8 мг не повышало эффективности лечения, однако приводило к развитию нефротоксических и гепатотоксических эффектов.

У пациентов, чей организм хорошо отреагировал на лечение, время до возникновения рецидива составляло 30 суток, продолжительность полного ответа организма – 32 дня.

При исследовании пациентов с обильными опухолями и костными метастазами (рак груди, множественная миелома, рак простаты, прочие солидные опухоли) лекарство вводили в дозировке 4 мг в день, в течение 9, 12 или 15 месяцев, в зависимости от вида опухоли. В среднем происходило снижение вероятности развития негативных событий ассоциированных с костной системой (переломы, болевой синдром) с 44 до 33%.

Не изучалась безопасность и эффективность использования данного вещества при лечении других видов гиперкальциемии.

Лекарство в терапевтических дозировках при проведении опытов на мышах и крысах не оказывало канцерогенного или мутагенного влияния на организм животных.

Прием препарата у животных вызвал снижение фертильности, увеличение числа предимплантационных потерь, ингибирование овуляции. Также лекарство оказывало негативное влияние на течение беременности, выживаемость потомства, развивались пороки развития скелета, значительно повысился показатель материнской смертности.

При проведении внутривенной инфузии максимальная концентрация лекарства в крови достигается уже к концу процедуры. Затем происходит трехфазное снижение концентрации Золедроновой кислоты в плазме крови. AUC вещества прямо-пропорциональна дозировке при диапазоне от 2 до 16 мг.

Лекарство плохо связывается с белками крови, не более, чем на 22%. Данное соединение не ингибирует систему цитохрома Р450, не метаболизируется. Менее 3% введенного вещества выводится из организма с калом, остальное – с мочой. Некоторое количество препарата связывается с костной тканью. Период полувыведения составляет около суток. Через 48 часов после внутривенной инфузии в крови можно обнаружить следовые количества средства.

При увеличении времени процедуры введения 4 мг препарата с 5 до 15 мг наблюдается снижение плазменной концентрации приблизительно на 34%, AUC при этом повышается на 10%.

Показания к применению

Препараты Золедроновой кислоты назначают:

• в рамках проведения комплексной терапии при остеолитических, смешанных, остеобластических костных метастазах солидных опухолей;
• пациентам с остеолитическими очагами при множественной миеломе;
• пригиперкальциемии, ассоциированной с ростом злокачественных новообразований.

Противопоказания

Препарат нельзя использовать:

• при аллергии на его компоненты, действующее вещество или другие бифосфонаты;
• беременным и кормящим женщинам.

Необходимо соблюдать осторожность:

• при серьезных нарушениях в работе почек (недостаточно исследований);
• пациентам с печеночной недостаточностью;
• при аспиринчувствительной астме.

Побочные действия

Побочные эффекты, возникающие следствие внутривенного введения вещества, чаще всего незначительны.

При гиперкальциемии, вызванной злокачественными новообразованиями, наблюдаются:

,озноб, артралгия,миалгия, болезненные ощущения в костях;
• тошнота, дискомфорт в эпигастральной области, рвота;
• покраснение, гиперемия и припухлость в месте инъекции;
• гипокальциемия, зуд и сыпь на коже;
• боли в груди, гипомагниемия, аллергический конъюнктивит;
• повышение уровня креатинина в сыворотке крови, гипофосфатемия.

В большинстве случаев для устранения побочных реакций не требуется какого либо специфического лечения, симптомы проходят через 1-2 суток самостоятельно.

У пациентов с множественной миеломой и костными метастазами солидных опухолей наблюдались:

• головокружение, парестезии, головные боли, гиперстезии, депрессия, бессонница, тревожность;
• нейтропения, инфекционно-воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, одышка;
• анемия, кашель, тошнота и рвота, снижение аппетита;
• боли в спине, костях и мышцах; , выпадение волос, повышение температуры тела, повышенная утомляемость;
• слабость, озноб, отечность рук и ног, снижение веса;
• прогрессирование опухоли, дегидратация, инфекции мочевыводящих путей;
• повышение уровня креатинина в сыворотке крови,гипокальциемия, гипер- или гипомагниемия,гипофосфатемия;
• почечная недостаточность.

Во время постмаркетинговых исследований было обнаружено, что применение Золедроновой кислоты может вызвать:

• остеонекроз челюсти (при экстракции зуба или других стоматологических инвазивных процедурах);
• сильные костно-мышечные боли, проводящие к потере трудоспособности;
• увеит, эписклерит, ирит, орбитальный отек, склерит,конъюнктивит(иногда устранить заболевания помогали местные стероиды);
• редко – ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилактический шок;
• тремор, нарушение вкусовых ощущений, гиперестезии;
• ухудшение зрения, сухость слизистых оболочек ротовой полости;
• повышение судорожной активности, брадикардию, обмороки, снижение или повышение АД;
• гиперкалиемию,гипернатриемию;
• гематурию, протеинурию;
• затяжной гриппоподобный синдром (более месяца);
• синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Золедроновая кислота, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Препарат вводят медленно, внутривенно, капельно. Продолжительность инфузии составляет не менее 15 минут.

Частота введения раствора зависит от показаний, назначенной врачом схемы лечения и его эффективности. Как правило, используют от 4 до 8 мг действующего вещества за одну инфузию.

Для устранения гиперкальциемии при злокачественных опухолях назначают одну внутривенную инфузию 4 мг средства в течение 15 и более минут. Повторно использовать препарат можно строго по рекомендации врача, не менее, чем через одну неделю после первой инфузии.

Во время лечения необходимо обеспечить нормальную гидратацию, показано введение солевых растворов. Диурез должен оставаться на уровне 2 литра в сутки.

При множественной миеломе и костных метастазах солидных опухолей назначают по 4 мг препарата, внутривенно, медленно. Процедуру рекомендуется повторять каждые 3-4 недели. Курс лечения – до года, по показаниям.

Дополнительно пациентам необходимо принимать поливитамины, витамин D (400 МЕ в день) и кальций (0,5 грамма в сутки).

Передозировка

Случаев острой передозировки Золедроновой кислотой не зарегистрировано, даже при приеме 32 мг препарата в течение 5 минут.

При постоянном приеме больших доз могут проявиться: гипофосфатемия, гипокальциемия, гипомагниемия. В качестве лечения внутривенно вводят глюконат кальция, сульфат магния и фосфат калия или натрия, устраняют неприятные симптомы.

Взаимодействие

Прием аминогликозидов и бисфосфонатов может привести к стойкому и длительному снижению уровня кальция в сыворотке крови.

С осторожностью следует сочетать препарат с нефротоксическими лекарствами, это повышает нагрузку на почки.

Условия продажи

Необходимо иметь рецепт.

Условия хранения

Раствор для инъекций хранят в прохладном месте, в оригинальной упаковке, вдали от детей.

После вскрытия лекарство можно держать при температуре от 2 до 8 градусов Цельсия в течение суток.

Срок годности

Особые указания

Перед каждой новой инъекцией Золедроновой кислоты необходимо определять уровень сывороточного креатинина. Если у пациентов с метастазами в костях возникла почечная недостаточность, но препарат использовать нельзя.

Во время лечения необходимо производить мониторинг уровня фосфора, креатинина, кальция, магния, гематокрита и гемоглобина.

Перед началом лечения пациентов с гиперкальциемией, возникшей следствие злокачественной опухоли, необходимо произвести дегидратацию. С особой осторожностью применяют петлевые диуретики.

Детям

Существует недостаточное количество данных о безопасности и эффективности проведения терапии средством у детей. В связи с тем, что в процессе лечения происходит длительное депонирование в костной ткани, назначать данное вещество лицам, до 18 лет не рекомендуется. Проведение терапии возможно по рекомендации врача, если потенциальная польза превышает риск для ребенка.

Пожилым

При проведении клинических исследований не было выявлено каких-либо различий в эффективности и частоте проявления побочных эффектов у молодых лиц и пациентов, старше 65 лет. Однако, следует учитывать, что с возрастом ухудшается состояние почек, и во время лечения пожилых пациентов необходимо периодически производить мониторинг их работы.

При беременности и лактации

В связи с тем, что исследований безопасности использования препарата у беременных женщин не проводились, лечение Золедроновой кислотой во время беременности не осуществляется. Также, если на фоне проведения терапии женщина забеременела, то ее необходимо информировать о возможных пороках развития плода. Во время лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. Грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Золедроновая кислота (Zoledronic acid)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Упаковано:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Золедроновая кислота

Концентрат для приготовления раствора для инфузий бесцветный или слегка желтоватый, прозрачный.

Вспомогательные вещества: маннитол – 220 мг, натрия цитрата дигидрат – 24 мг, вода д/и – до 5 мл.

5 мл – флаконы пластиковые бесцветные (1) – пачки картонные.

Фармакологическое действие

Ингибитор костной резорбции, азотсодержащий бисфосфонат. Действует преимущественно на кость, подавляет активность остеокластов и резорбцию костной ткани.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. После в/в введения золедроновая кислота быстро перераспределяется в кости и, подобно другим бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах ремоделирования костной ткани.

Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС), при этом не исключается возможность других механизмов действия. Продолжительный период действия определяется высоким аффинитетом к активному центру ФПС и выраженным сродством к минерализованной костной ткани.

За исключением высокого антирезорбтивного действия, влияние золедроновой кислоты на костную ткань сходно с таковым для других бисфосфонатов.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими терапевтическую эффективность при костных метастазах.

In vivo: ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводящее к снижению роста опухолевых клеток; антиангиогенная активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается также выраженным снижением болевых ощущений.

In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитотоксическая и проапоптическая активность, синергический цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивная/инвазивная активность.

Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и раковой опухоли молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток раковой опухоли молочной железы через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и у животных вызывает антиангиогенное действие.

У пациентов с гиперкальциемией, вызванной опухолью, было показано, что действие золедроновой кислоты характеризуется снижением концентрации кальция в сыворотке и уменьшением его выведения с мочой.

Фармакокинетика

После начала инфузии концентрация золедроновой кислоты в плазме быстро увеличивается, достигая C max в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% – после 24 ч с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от C max до повторной инфузии на 28-й день.

Золедроновая кислота, введенная в/в, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение из системной циркуляции с T 1/2 0.24 ч и 1.87 ч и длительная фаза с конечным T 1/2 , составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции при повторных введениях каждые 28 дней.

Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс составляет 5.04±2.5 л/ч. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.

С калом выводится менее 3%.

Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с КК.

Показано низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови. Связывание с белками плазмы невысокое (в среднем около 50%) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.

Показания активных веществ препарата Золедроновая кислота

Постменопаузный остеопороз (для снижения риска переломов бедренной кости, позвонков и внепозвоночных переломов, для увеличения минеральной плотности кости); профилактика последующих (новых) остеопоротических переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости; остеопороз у мужчин; профилактика и лечение остеопороза, вызванного применением ГКС; профилактика постменопаузного остеопороза (у пациенток с остеопенией); костная болезнь Педжета.

Остеолитические, остеобластические и смешанные костные метастазы солидных опухолей и остеолитические очаги при множественной миеломе, в составе комбинированной терапии; гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью.

Открыть список кодов МКБ-10

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Вводят в/в капельно.

Доза и схема лечения зависят от показаний, терапевтической эффективности.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: нечасто – анемия.

Со стороны обмена веществ: нечасто – снижение аппетита; частота неизвестна – дегидратация (развивающаяся вследствие постинфузионных явлений, таких как лихорадка, рвота и диарея), гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – заторможенность, парестезии, сонливость, тремор, обморок, гипестезия, дисгевзия.

Нарушения психики: нечасто – бессонница, тревога.

Со стороны органа зрения: нечасто – конъюнктивит, боль в глазах, вертиго; редко – увеит, эписклерит, ирит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – повышение АД, внезапное покраснение лица; частота неизвестна – выраженное снижение АД (у пациентов с факторами риска).

Со стороны дыхательной системы: нечасто – кашель, одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – кожная сыпь, гипергидроз, кожный зуд, эритема.

Со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота, рвота, диарея; нечасто – диспепсия, боль в верхних отделах живота, боль в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, эзофагит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – артралгия, миалгия, боль в костях, боль в спине и конечностях; нечасто – боль в области шеи, скованность в мышцах, отек в области суставов, мышечные спазмы, боль в области грудной клетки костно-мышечного происхождения, костно-мышечная боль, скованность суставов, артрит, мышечная слабость; частота неизвестна – остеонекроз челюсти.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – повышение концентрации креатинина крови, поллакиурия, протеинурия.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто – грипп, назофарингит.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок, ангионевротический отек, бронхоспазм, крапивницу.

Общие реакции и нарушения в месте введения: очень часто – лихорадка; часто – гриппоподобный синдром, озноб, повышенная утомляемость, астения, боль, общее недомогание; нечасто – периферические отеки, жажда, реакции острой фазы, некардиогенная боль в груди.

Золедроновая кислота : инструкция по применению

Что собой представляет препарат и для чего его применяют

Золедроновая кислота относится к группе веществ, называемых бисфосфонатами. Золедроновая кислота замедляет развитие изменений в кости и используется для:
– для предотвращения развития осложнений кости, например, переломов, у взрослых пациентов с метастазами в кости (распространение рака с первичного места на кости);
– для уменьшения количества кальция в крови у взрослых пациентов, у которых оно слишком высокое из-за наличия опухоли. Опухоли могут ускорить нормальные изменения в кости таким образом, что высвобождение кальция из кости увеличивается. Это состояние известно, как индуцированная опухолью гиперкальциемия (TIH).

Не принимайте препарат, если

• у Вас аллергия на ЗОЛЕДРОНОВУЮ КИСЛОТУ или любые другие компоненты препарата, перечисленные в разделе Состав.
• Вы беременны.
• Вы планируете беременность, или не используете адекватные методы контрацепции.
• Вы кормите грудным молоком.
Если что-либо из выше перечисленного относится к Вам, сообщите лечащему врачу перед началом лечения ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ.
ЗОЛЕДРОНОВУЮ КИСЛОТУ не рекомендуется применять у детей (до 18 лет).

Особые указания и меры предосторожности

Сообщите лечащему врачу перед началом лечения ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ:
– Если у Вас есть или были проблемы с почками.
– Если у Вас есть или были боли, отеки или онемение челюсти, ощущение тяжести в челюсти или пошатывания зубов. Ваш врач может рекомендовать Вам стоматологическое обследование перед началом лечения ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ.
– Если Вы проходили стоматологическое лечение или Вам необходимо проведение стоматологической операции, сообщите Вашему стоматологу, что Вам необходимо лечение ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ и сообщите Вашему врачу о необходимости лечения зубов.
Во время лечения ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ Вы должны поддерживать правильную гигиену полости рта (включая регулярную чистку зубов) и проходить обычные стоматологические осмотры.
Немедленно обратитесь к лечащему врачу и стоматологу, если у Вас возникли проблемы с ротовой полостью или зубами, такие как пошатывание зубов, боль или отеки, или незаживающие язвы или выделения в ротовой полости, поскольку они могут быть признаками состояния, которое называется «остеонекрозом челюсти».
Более высокий риск развития остеонекроза челюсти может быть у пациентов, которым требуется проведение химиотерапии и/или лучевой терапии, проведение стоматологической операции, у которых есть заболевание десен, которые принимают стероиды, курят, не получают обычную стоматологическую помощь, либо ранее принимали бисфосфонаты (используемые для лечения или профилактики костных заболеваний).
У пациентов, принимающих ЗОЛЕДРОНОВУЮ КИСЛОТУ снижение уровня кальция в крови (гипокальциемия) иногда может приводить к мышечным судорогам, сухой коже, ощущению жжения. Неритмичное сердцебиение (сердечная аритмия), судороги, спазм и подергивание (тетания) были зарегистрированы как вторичные проявления тяжелой гипокальциемии. В некоторых случаях состояние гипокальциемии может угрожать жизни.
Если что-нибудь из выше перечисленного относится к Вам, немедленно сообщите Вашему врачу.
Если у Вас уже есть гипокальциемия, она должна быть вылечена до начала лечения ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ. Вы должны дополнительно получать препараты кальция и витамин D.
Пациенты в возрасте 65 лет и старше
Лечение ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ может проводиться у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Нет данных о необходимости дополнительных мер предосторожности.
Дети и подростки
ЗОЛЕДРОНОВАЯ КИСЛОТА не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Другие препараты

Сообщите лечащему врачу, если Вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать любые другие препараты. Это относится к любым растительным препаратам или препаратам, которые Вы купили без назначения.
Есть некоторые лекарства, которые могут изменить действие ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТЫ, или их эффект может быть изменен ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ. Сообщите своему врачу, если Вы принимаете какие-либо другие лекарства.
Особенно важно сообщить Вашему врачу, если Вы уже принимаете какие-либо из следующих лекарств:
– Аминогликозиды (лекарства, используемые для лечения тяжелой инфекции), кальцитонин (лекарственное средство для лечения постменопаузального остеопороза и гиперкальциемии), петлевые диуретики (лекарственные средства для лечения высокого артериального давления или отеков) или другие препараты, снижающие уровень кальция, поскольку их сочетание с бисфосфонатами может вызвать очень сильное снижение уровня кальция в крови.
– Талидомид (лекарство, используемое для лечения определенного типа рака крови с поражением кости) или любые другие лекарства, которые могут нанести вред Вашим почкам.
– Акласта (лекарство, которое также содержит золедроновую кислоту и используется для лечения остеопороза и других не раковых заболеваний костей) или любые другие бисфосфонаты, поскольку комбинированные эффекты этих лекарств, при совместном приеме с ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ, неизвестны.
– Антиангиогенные лекарства (используемые для лечения рака), поскольку их комбинация с ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ связана с повышенным риском развития остеонекроза челюсти.
Если это относится к Вам, обратитесь за советом к лечащему врачу.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

Не принимайте ЗОЛЕДРОНОВУЮ КИСЛОТУ, если Вы беременны или кормите грудью.
Если думаете, что Вы беременны или планируете иметь ребенка, проконсультируйтесь с Вашим врачом или фармацевтом, прежде чем принимать это лекарство.

Управление транспортными средствами и работа с механизмами

В связи с риском развития побочных реакций, таких как головокружение и сонливость, при применении препарата, во время лечения необходимо избегать управления автотранспортом и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Применение

– Назначение и контроль терапии ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ будет проводиться врачом, имеющим опыт применения бисфосфонатов внутривенно.
– Ваш врач порекомендует вам выпивать достаточное количество жидкости перед каждым курсом лечения, чтобы предотвратить обезвоживание.
– Тщательно следуйте всем остальным инструкциям, данным Вам Вашим врачом или медсестрой.
– При появлении сомнений, проконсультируйтесь с лечащим врачом.
Какое количество ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТЫ необходимо принимать
– Обычная разовая доза составляет 4 мг.
– Если у Вас есть проблемы с почками, Ваш врач назначит Вам более низкую дозу в зависимости от тяжести заболевания почек.
Длительность применения ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТЫ
– Если Вы получаете лечение для профилактики осложнений костной системы из-за метастазов в костях, будет проводиться однократная инфузия ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТЫ каждые три-четыре недели.
– Если Вы получаете лечение с целью снижения уровня кальция в крови, то назначается однократная инфузия ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТЫ.
Введение ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТЫ
– ЗОЛЕДРОНОВАЯ КИСЛОТА вводится капельно (инфузия) в вену, на протяжении не менее 15 минут, в виде однократной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.
Пациентам, у которых снижен уровень кальция в крови, также будет назначен ежедневный прием препаратов кальция и витамина D.
Если Вы получили больше препарата, чем назначено
Принимая во внимание, что введение препарата будет осуществляться квалифицированным медицинским персоналом, передозировка маловероятна. Однако, если Вы получили дозы выше рекомендованных, Ваш врач будет очень внимательно наблюдать за Вами. Это связано с тем, что у Вас может развиться нарушение баланса электролитов в сыворотке крови (например, аномальные уровни кальция, фосфора и магния) и/или изменения функции почек, включая тяжелую почечную недостаточность. Если уровень кальция слишком снижается, Вам может потребоваться дополнительный прием препаратов кальция.
Если у Вас есть любые дополнительные вопросы об использовании данного лекарственного препарата, обратитесь к своему врачу.

Возможные нежелательные реакции

Подобно всем лекарственным препаратам, ЗОЛЕДРОНОВАЯ КИСЛОТА может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.
Если после введения ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТЫ у Вас наблюдаются следующие серьезные нежелательные явления, немедленно обратитесь за медицинской помощью.
Часто (может проявляться менее чем у 1 из 10 человек):
– Тяжелая почечная недостаточность (как правило, определяется врачом по определенным анализам крови).
– Снижение уровня кальция в крови.
Нечасто (может проявляться менее чем у 1 из 100 человек):
– Боль во рту, зубах и/или челюсти, отеки или незаживающие язвы во рту или челюсти, выделения, онемение или ощущение тяжести в челюсти или ослабление зубов. Это может быть признаками повреждения костей в челюсти (остеонекроз). Немедленно сообщите врачу и стоматологу, если у Вас наблюдаются какие-либо из этих симптомов во время лечения ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ или после прекращения лечения.
– Нерегулярный сердечный ритм (фибрилляция предсердий) наблюдался у пациенток, получающих золедроновую кислоту для лечения остеопороза в постменопаузе. В настоящее время неясно, вызывает ли ЗОЛЕДРОНОВАЯ КИСЛОТА нерегулярный сердечный ритм, но Вы должны сообщить об этом своему врачу, если у Вас возникнут такие симптомы после того, как Вы получили ЗОЛЕДРОНОВУЮ КИСЛОТУ.
– Тяжелая аллергическая реакция: одышка, отеки, в основном лица и горла.
Редко (может проявляться менее чем у 1 из 1 000 человек):
– Как следствие низкого значения уровня кальция: нерегулярный сердечный ритм (сердечная аритмия, вторичная по отношению к гипокальциемии).
– Расстройство функции почек под названием «синдром Фанкони» (обычно определяется врачом по определенным анализам мочи).
Очень редко (может проявляться менее чем у 1 из 10 000 человек):
– Как следствие низких значений кальция: судороги, онемение и тетания (вторичные по отношению к гипокальциемии).
– Сообщите Вашему врачу, если у Вас наблюдается боль в ушах, выделения из уха и/или инфекции уха. Это может быть признаками повреждения внутриушных костей.
– Остеонекроз других костей, особенно тазобедренного сустава или бедренной кости. Немедленно сообщите врачу, если у Вас возникли такие симптомы, впервые выявленные или усиление болезненных ощущений, боли или одеревенение при лечении ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ или после прекращения лечения.
Также незамедлительно сообщите Вашему врачу, если у Вас наблюдается развитие любого из перечисленных нежелательных явлений:
Очень часто (может проявляться более чем у 1 из 10 человек):
– Низкий уровень фосфатов в крови.
Часто (может проявляться менее чем у 1 из 10 человек):
– Головная боль и гриппоподобный синдром, включающий в себя лихорадку, усталость, слабость, сонливость, ломота в костях, суставная и/или мышечная боли. В большинстве случаев не требуется конкретное лечение, и симптомы исчезают через короткое время (пару часов или дней).
– Желудочно-кишечные реакции, такие как тошнота и рвота, а также потеря аппетита.
– Конъюнктивит.
– Низкий уровень эритроцитов в крови (анемия).
Нечасто (может проявляться менее чем у 1 из 100 человек):
– Реакции гиперчувствительности.
– Низкое артериальное давление.
– Боль в груди.
– Кожные реакции (покраснение и отек) в месте инфузии, сыпь, зуд.
– Высокое артериальное давление, одышка, головокружение, беспокойство, нарушения сна, нарушения вкуса, дрожь, покалывание или онемение рук или ног, диарея, запор, боли в животе, сухость во рту.
– Низкий уровень лейкоцитов и тромбоцитов.
– Низкий уровень магния и калия в крови. Ваш врач будет держать эти значения под контролем и будет принимать необходимые меры.
– Увеличение веса.
– Повышенное потоотделение.
– Сонливость.
– Помутнение зрения, слезотечение, чувствительность глаз к свету.
– Внезапное чувство холода с обмороком, хромота или коллапс.
– Затруднение дыхания с хрипами или кашлем.
– Крапивница.
Редко (может проявляться менее чем у 1 из 1 000 человек):
– Медленное сердцебиение.
– Спутанность сознания.
– Нетипичный перелом бедренной кости, особенно у пациентов с длительным лечением остеопороза. Сообщите Вашему врачу, если Вы испытываете боль, слабость или дискомфорт в области бедра, тазобедренного сустава или паха, поскольку это может быть ранним признаком возможного перелома бедренной кости.
– Интерстициальная болезнь легких (воспаление ткани вокруг альвеол легких).
– Гриппоподобные симптомы, включая артриты и отеки суставов.
– Болезненное покраснение и/или отек глаз.
Очень редко (может проявляться менее чем у 1 из 10 000 человек):
– Обморок из-за низкого артериального давления.
– Сильная боль в костях, суставах и/или мышцах.
Если у Вас усиливается любое из перечисленных нежелательных явлений, или у Вас появился нежелательный эффект, не указанный в данном листке-вкладыше, пожалуйста, сообщите об этом Вашему врачу.
Сообщение о нежелательных реакциях
Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов, выявленным на территории государства (УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении М3 РБ», сайт rceth.by). Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Хранение препарата

Ваш врач или медсестра знают, как правильно хранить ЗОЛЕДРОНОВУЮ КИСЛОТУ.
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном и невидимом для детей месте.
Храните препарат в оригинальной упаковке.
Срок годности: 2 года.
Не применяйте препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке. Датой истечения срока годности является последний день месяца.

Золедроновая кислота конц. д/приг. р-ра д/инф. 4мг/5мл 5мл

Инструкция по применению Золедроновая кислота конц. д/приг. р-ра д/инф. 4мг/5мл 5мл

• Краткое описание
• Состав
• Фармакологическое действие
• Показания
• Способ применения и дозировка
• Побочные действия
• Противопоказания
• Передозировка
• Особые указания
• Взаимодействие с другими препаратами

Краткое описание

Ингибитор костной резорбции при метастазах в кости.

Состав

Концентрат для приготовления раствора для инфузий бесцветный или слегка желтоватый, прозрачный.

Вспомогательные вещества: маннитол – 220 мг, натрия цитрата дигидрат – 24 мг, вода д/и – до 5 мл.

Фармакологическое действие

Ингибитор костной резорбции, азотсодержащий бисфосфонат. Действует преимущественно на кость, подавляет активность остеокластов и резорбцию костной ткани.
Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. После в/в введения золедроновая кислота быстро перераспределяется в кости и, подобно другим бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах ремоделирования костной ткани.
Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС), при этом не исключается возможность других механизмов действия. Продолжительный период действия определяется высоким аффинитетом к активному центру ФПС и выраженным сродством к минерализованной костной ткани.
За исключением высокого антирезорбтивного действия, влияние золедроновой кислоты на костную ткань сходно с таковым для других бисфосфонатов.
Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими терапевтическую эффективность при костных метастазах.
In vivo: ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводящее к снижению роста опухолевых клеток; антиангиогенная активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается также выраженным снижением болевых ощущений.
In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитотоксическая и проапоптическая активность, синергический цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивная/инвазивная активность.
Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и раковой опухоли молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток раковой опухоли молочной железы через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и у животных вызывает антиангиогенное действие.
У пациентов с гиперкальциемией, вызванной опухолью, было показано, что действие золедроновой кислоты характеризуется снижением концентрации кальция в сыворотке и уменьшением его выведения с мочой.

Показания

• Постменопаузный остеопороз (для снижения риска переломов бедренной кости, позвонков и внепозвоночных переломов, для увеличения минеральной плотности кости);
• профилактика последующих (новых) остеопоротических переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости;
• остеопороз у мужчин;
• профилактика и лечение остеопороза, вызванного применением ГКС;
• профилактика постменопаузного остеопороза (у пациенток с остеопенией);
• костная болезнь Педжета;
• остеолитические, остеобластические и смешанные костные метастазы солидных опухолей и остеолитические очаги при множественной миеломе, в составе комбинированной терапии;
• гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью.

Способ применения и дозировка

Вводят в/в капельно.
Доза и схема лечения зависят от показаний, терапевтической эффективности.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: нечасто – анемия.
Со стороны обмена веществ: нечасто – снижение аппетита; частота неизвестна – дегидратация (развивающаяся вследствие постинфузионных явлений, таких как лихорадка, рвота и диарея), гипофосфатемия.
Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – заторможенность, парестезии, сонливость, тремор, обморок, гипестезия, дисгевзия.
Нарушения психики: нечасто – бессонница, тревога.
Со стороны органа зрения: нечасто – конъюнктивит, боль в глазах, вертиго; редко – увеит, эписклерит, ирит.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто– повышение АД, внезапное покраснение лица; частота неизвестна – выраженное снижение АД (у пациентов с факторами риска).
Со стороны дыхательной системы: нечасто – кашель, одышка.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – кожная сыпь, гипергидроз, кожный зуд, эритема.
Со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота, рвота, диарея; нечасто – диспепсия, боль в верхних отделах живота, боль в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, эзофагит.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – артралгия, миалгия, боль в костях, боль в спине и конечностях; нечасто – боль в области шеи, скованность в мышцах, отек в области суставов, мышечные спазмы, боль в области грудной клетки костно-мышечного происхождения, костно-мышечная боль, скованность суставов, артрит, мышечная слабость; частота неизвестна – остеонекроз челюсти.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – повышение концентрации креатинина крови, поллакиурия, протеинурия.
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто – грипп, назофарингит.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок, ангионевротический отек, бронхоспазм, крапивницу.
Общие реакции и нарушения в месте введения: очень часто – лихорадка; часто – гриппоподобный синдром, озноб, повышенная утомляемость, астения, боль, общее недомогание; нечасто – периферические отеки, жажда, реакции острой фазы, некардиогенная боль в груди.

Противопоказания

• Тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию;
• нарушения функции почек тяжелой степени (КК менее 35 мл/мин);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к золедроновой кислоте или к любым бисфосфонатам.

Применение при нарушениях функции почек
Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (концентрация сывороточного креатинина более или равно 400 мкмоль/л или более или равно 4.5 мг/дл) за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии преобладает над потенциальным риском.
Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения бисфосфонатов. К факторам риска развития таких осложнений относятся предшествующая почечная недостаточность и длительное применение золедроновой кислоты в высоких дозах (8 мг), сокращение времени инфузии.

Применение у детей
Эффективность и безопасность применения золедроновой кислоты в педиатрической практике не установлены.

Передозировка

При острой передозировке препарата (ограниченные данные) отмечались нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, изменения электролитного состава крови (уровень кальция, фосфатов и магния). Пациент, получивший дозу препарата, превышающую рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением. В случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузии кальция глюконата.

Особые указания

Препарат, содержащий золедроновую кислоту, следует применять строго по показаниям для соответствующей лекарственной формы.
С осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести; у пациентов с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе); при одновременном применении с препаратами, способными оказывать значимое влияние на функцию почек (например, с антибиотиками-аминогликозидами или диуретическими средствами, вызывающими дегидратацию).
При повторном применении перед каждым введением следует определять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Если полученные данные свидетельствуют об ухудшении функции почек, необходимо оценить риск и пользу проводимой терапии.
Перед инфузией следует исключить наличие дегидратации у пациента. Для обеспечения адекватной гидратации рекомендуется введение физиологического раствора до, во время или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.
После введения золедроновой необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови.
Если развивается гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, необходима краткосрочная поддерживающая терапия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В связи с тем, что головокружение является одним из побочных эффектов золедроновой кислоты, пациентам следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении головокружения следует воздержаться от указанных видов деятельности.

Взаимодействие с другими препаратами

При одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов уровень кальция в сыворотке может оставаться сниженным более длительно, чем это требуется, поскольку возможно аддитивное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови.
При одновременном применении с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием повышается риск ухудшения функции почек.

Золедроновая кислота

Активное вещество:
Золедроновая кислота моногидрат – 4,264 мг,
в пересчете на золедроновую кислоту – 4,000 мг.

Вспомогательные вещества:
Маннитол – 220,000 мг,
Натрия цитрата дигидрат – 24,000 мг,
Вода для инъекций – до 5 мл.

Показания к применению:

Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях (рак предстательной железы, рак молочной железы и другие) и множественная миелома, в том числе, для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга.

Гиперкальциемия (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция менее 12 мг/дл или 3 ммоль/л), обусловленная злокачественными опухолями.

Фармакокинетика:

Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии золедроновой кислоты сывороточная концентрация быстро увеличивается, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 часов и на менее чем 1% пика после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций не превышающих 0,1% от максимальной до повторной инфузии на 28 день. Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения 0,24 ч и 1,87 ч и длительная фаза с конечным периодом полувыведения, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизменном виде. В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и её выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 минут до 15 приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой “концентрация-время” (AUC).

Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или поражением функции печени не проводилась. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 и не подвергается биотрансформации, что позволяет предположить, что состояние функции печени сколько-нибудь существенным образом не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты. Через кишечник выводится менее 3% дозы препарата.

Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с клиренсом креатина и составляет 75±33% от клиренса креатинина, составляющего в среднем 84±29% (диапазон 22-143 мл/мин). У пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (тяжелая почечная недостаточность) или 50 мл/мин (умеренная почечная недостаточность) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты составляет 37% и 72% соответственно, от значения клиренса золедроната у пациентов с клиренсом креатинина 84 мл/мин. Фармакокинетические данные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) ограничены.

Показано низкое сродство золедроновой кислоты к клеточным компонентам крови, связывание с белками плазмы низкое (около 56%) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.

Фармакодинамика:

Золедроновая кислота относится к высокоэффективным бисфосфонатам, избирательно действующим на кость. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты.
Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию кости, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при костных метастазах:

In vivo: ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводящее к снижению роста опухолевых клеток; анти-ангиогенная активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается в том числе выраженным снижением болевых ощущений.
In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитостатическая и проапоптическая активность, синергичный цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивная/инвазивная активность.
Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у неё антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и у животных оказывает антиангиогенное действие.

У больных раком молочной железы, предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костей золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими.

У больных множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность золедроновой кислоты в дозе 4 мг сравнима с памидронатом в дозе 90 мг.

У больных с опухолевой гиперкальциемией действие золедроновой кислоты характеризуется снижением уровня кальция в сыворотке крови и выделения кальция почками. Среднее время до нормализации уровня кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню концентрация кальция нормализуется у 87-88% больных. Среднее время до рецидива (скорректированный по альбумину уровень кальция сыворотки не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.

Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных явлений, наблюдающихся у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозах 4 мг и 8 мг, памидронат в дозе 90 мг или плацебо как при лечении костных метастазов, так и гиперкальциемии.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.

Нарушения функции почек тяжелой степени тяжести (КК менее 30 мл/мин).

Беременность и период кормления грудью.

Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены).

Способ приготовления или применения:

При метастазах в кости распространенных злокачественных опухолей и миеломной болезни взрослым и пациентам пожилого возраста рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг. Перед введением препарата разводят концентрат (содержимое 1 флакона) в 100 мл раствора для инфузий, не содержащего кальций (0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы). Зомету вводят в/в капельно; длительность инфузии – не менее 15 мин. Кратность назначения – каждые 3-4 недели.

Пациентам также следует дополнительно назначить кальций внутрь в дозе 500 мг /сут и витамин D внутрь в дозе 400 МЕ/сут.

При гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина ?12 мг/дл или 3 ммоль/л), взрослым и пациентам пожилого возраста рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг. Перед введением препарата разводят концентрат (содержимое 1 флакона) в 100 мл раствора для инфузий, не содержащего кальций (0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы). Зомету вводят в/в капельно; длительность инфузии – не менее 15 мин. Для обеспечения адекватной гидратации пациента рекомендуется введение физиологического раствора перед, параллельно или после инфузии Зометы.

Решение о лечении Зометой гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы терапии. Пациентам, у которых концентрация креатинина в сыворотке составляет

При метастазах в кости распространенных злокачественных опухолей и миеломной болезни доза Зометы зависит от исходного уровня КК, рассчитанного по формуле Кокрофта. Не рекомендуют применять Зомету у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (значения КК

Правила приготовления раствора для инфузий

Из концентрата 4 мг/5 мл (содержимое 1 флакона) готовят раствор для инфузий. Раствор следует готовить в асептических условиях. Перед введением препарата разводят концентрат (содержимое 1 флакона или меньший объем, если требуется) 100 мл раствора для инфузий, не содержащего кальций (0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы). Приготовленный раствор Зометы желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный сразу раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2°-8°С не более чем 24 ч. Перед введением раствор следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры.

Общее время между разведением концентрата, хранением приготовленного раствора в холодильнике при температуре 2°-8°С и окончанием введения препарата не должно превышать 24 ч.

Раствор Зометы не следует смешивать с любыми другими лекарственными препаратами. Зомету не следует смешивать с какими-либо растворами, содержащими кальций или любые другие двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера лактат. Приготовленный раствор золедроновой кислоты необходимо вводить с использованием отдельной системы для в/в инфузий.