Лекарство от ВИЧ: обнадеживающие новости из Великобритании

Генные препараты и два полных исцеления: как мы 40 лет боремся с ВИЧ

1 декабря — Всемирный день борьбы со СПИДом. Эта дата отмечается ВОЗ с 1988 года. Способа излечиться от ВИЧ до сих пор не существует, но уже сегодня идут испытания мРНК-вакцины, генного препарата и других новейших решений против ВИЧ. А еще в середине ноября 2021 года стало известно о втором в истории человеке, который излечился от вируса иммунодефицита. «Хайтек» рассказывает, каких успехов добилась наука в борьбе с ВИЧ.

Читайте «Хайтек» в

Ученые пытаются «вырезать» ВИЧ из организма с помощью нового препарата и понять, как иммунитет людей может справиться с вирусом самостоятельно.

Какие лекарства против ВИЧ разрабатывают сегодня?

В августе 2021 года стало известно, что компания Moderna готова начать первую фазу испытаний двух мРНК-вакцин от ВИЧ на людях. Речь идет о мРНК-1644 и мРНК-1574.

мРНК — это технология, при которой искусственно воссоздают возбудитель вируса и затем используют его для основы вакцины. Данные о расшифрованном геноме вируса вводятся в компьютер, а автоматизированная система обрабатывает информацию и печатает вакцину на специальном принтере.

Принцип работы вакцины следующий, в организм человека попадает «генетический предшественник» конкретного белка микроорганизма, к которому нужно выработать иммунитет. Далее в самом организме, синтезируется «вирусный белок», на который формируется иммунный ответ. Ожидается, что исследование завершится в мае 2023 года.

  • Генный препарат EBT-101, который ищет вирусы

Минздрав США в сентябре 2021 года разрешил провести клинические испытания внутривенного лекарства против ВИЧ — EBT-101. В нем используется технология редактирования генов CRISPR/Cas — препарат ищет вирусы, которые встроились в геном клеток, вырезает их оттуда и склеивает концы разрезанной спирали ДНК. Теоретически таким способом можно полностью очистить организм от вируса иммунодефицита.

EBT-101 ранее протестировали на макаках-резусах — эффективность составила до 95%. Почитать о препарате подробнее можно по ссылке.

  • Лекарство, которое пробуждает скрытую инфекцию

Фармакологическая компания из Британии GlaxoSmithKline заявила, что готова начать клинические испытания нового лекарства от ВИЧ. Оно пробуждает латентный вирус ВИЧ в иммунных клетках людей и избавляется от него. Инъекции британского препарата необходимо делать ежемесячно или раз в два месяца, отмечается в работе. Этот подход успешно протестировали на нечеловеческих приматах. Испытания на людях планируют начать летом 2022 года.

Второй случай исцеления от ВИЧ. Это возможно?

Да, но причины пока остаются неизвестны. Речь идет о жительнице Эсперанса, Аргентина. У нее диагностировали ВИЧ в 2013 году. Но инфекция никак не проявляла себя, и даже многие тесты не могли обнаружить вирус из-за его неактивности. Международная группа ученых с 2017 года исследует ее ДНК в поисках следов вируса. Они даже проверили ее плаценту после рождения ребенка в 2020 году. В результате подтвердилось, что она вылечилась от ВИЧ.

Исследователи отнесли женщину к особому типу «элитного контроллера» — это примерно 0,5% человек, которые заражаются ВИЧ, но без негативных последствий: вирус никак не отражается на их здоровье и не вызывает лихорадки, болей, сыпи и прочих типичных симптомов инфекции. Но почти у всех «элитных контроллеров» вирус остается в организме.

Жительница Эсперансы — это особый случай, когда иммунитет смог не только подавить вирус, но и полностью победить его. Впервые такое произошло с Лорин Вилленбург. Это пациентка, которой было 66 лет, когда исследователи зафиксировали, что в ее организме нет ВИЧ. Она заразилась им в 1992 году.

Исследователи отнесли женщину к особому типу «элитного контроллера» — это примерно 0,5% человек, которые заражаются ВИЧ, но без негативных последствий: вирус никак не отражается на их здоровье и не вызывает лихорадки, болей, сыпи и прочих типичных симптомов инфекции.

Какая сегодня в России и в мире ситуация с ВИЧ?

Всего, по данным Роспотребнадзора, в России живет почти полтора миллиона ВИЧ-инфицированных. Такие же числа приводит и Федеральный центр борьбы со СПИДом. Это больше 1% россиян, поэтому можно сказать, что в России эпидемия ВИЧ-инфекции. Первое место по темпам распространения ВИЧ в Европе также принадлежит России.

По статистике федерального Центра СПИДа, в 2020 году было проведено 35,5 тысячи тестов на ВИЧ, а в 2019-м — 40,5 тысячи. Эта информация была опубликована в контексте заявления, что ситуация в стране стабилизируется. Но эти данные не учитывают, что один человек мог протестироваться несколько раз.

Сегодня Германии удалось достичь показателей «0–90–90–90». Это означает — «ноль дискриминации людей с ВИЧ, минимум 90% людей знают свой ВИЧ-статус, минимум 90% положительных получают терапию, у минимум 90% из них неопределяемая вирусная нагрузка».

Но общемировая ситуация до сих пор остается критический. Топ-10 стран по распространению ВИЧ расположены в Африке. Это Лесото, Ботсвана, ЮАР, Зимбабве, Мозамбик, Намибия, Замбия, Малави, Экваториальная Гвинея и Уганда. Всего в мире 37,9 млн человек в мире живут с ВИЧ и более ⅔ от этого числа в Африке.

Недопокалечит

Журнал Science на прошлой неделе назвал одним из научных прорывов 2021 года разработку лекарств от ковида. Среди них есть препарат от компании Merck & Co, который уже одобрили медицинские регуляторы США — для лечения легкой формы болезни. Однако не все вирусологи считают это лекарство научным прорывом — более того, они призывают еще раз подумать о том, стоит ли его применять. Рассказываем, что такое «катастрофа ошибок», посредством которой таблетка от Merck & Co должна убивать вирус, и почему критики считают настоящей ошибкой ее одобрение, а катастрофой — возможные последствия этого решения.

Самый простой способ победить коронавирус в организме — не дать ему заражать новые клетки. Именно так работали самые эффективные до недавних пор препараты от коронавируса: коктейли моноклональных антител от Regeneron и Eli Lilly. Но вирус быстро меняется, и больше они не работают.

Более универсальным лечением была бы блокировка какого-нибудь важного фермента, чтобы вирус не мог размножаться внутри клеток или выходить из них наружу. Такой препарат не зависел бы от появления новых вариантов с измененными белками на поверхности и дольше оставался эффективным. Именно так действуют большинство противовирусных лекарств — в том числе и паксловид, новая таблетка от компании Pfizer, которую тоже одобрила FDA и похвалила редакция Science, без каких бы то ни было протестов со стороны вирусологов.

Со временем вирусы мутируют и приобретают устойчивость и к таким препаратам. Поэтому в 1999-м году, размышляя о проблеме лечения другой вирусной инфекции, ВИЧ, американские ученые подумали: а что, если не включаться в гонку вооружений с вирусом, а наоборот, возглавить его мутагенез?

Сколько можно ошибаться

ВИЧ мутирует невероятно быстро — настолько, что мы со своими лекарствами и вакцинами за ним не успеваем (об этом подробнее в тексте «Без вакцины»). Но и сам он, заметили ученые, часто не успевает угнаться за изменениями в собственном геноме — по крайней мере, многие его частицы в крови зараженных людей исковерканы мутагенезом так сильно, что стали нежизнеспособны. Сегодня принято считать, что такое происходит из-за того, что он пробивает «потолок» мутаций и начинает производить настолько деформированные белки, что ни копировать геном, ни заражать новые клетки больше не получается.

Об этом потолке впервые заговорил немецкий физхимик Манфред Эйген в 1971 году. Он заметил, что в каждой биологической популяции идут два противонаправленных процесса. С одной стороны, исходная генетическая информация постоянно теряется — потому что живые системы копируют ее с ошибками. С другой стороны, естественный отбор ее поддерживает — потому что «нейтральные мутанты» (то есть те, кто не существенно отличаются от своих прародителей) все еще являются представителями «наиболее приспособленных» особей. Но если первый процесс идет слишком быстро, популяция приближается к «порогу ошибок» (error threshold), следом за которым происходит «катастрофа ошибок» (error catastrophe) — память об исходной информации пропадает и популяция гибнет.

Американские исследователи, которые работали с ВИЧ, решили изменить вирус до неузнаваемости. Для этого они добавляли в клетки «испорченные» аналоги нуклеотидов — стройматериалов для нуклеиновых кислот. Эти аналоги отличались от оригиналов всего одной химической группой, поэтому фермент, который копирует вирусный геном (в случае ВИЧ это обратная транскриптаза, которая строит ДНК на матрице РНК), не замечал подмены и встраивал их в генетический текст вируса наравне с остальными. Но когда собранный с участием таких нуклеотидных аналогов вирус пытается снять с себя новую копию, у него начинаются проблемы: «хвосты» на испорченных «буквах» вынуждают все ту же транскриптазу подбирать к ним неправильные пары: напротив модифицированного цитозина фермент пристраивает не гуанин, как обычно, а аденин. Так в вирусном геноме появляются избыточные мутации.

Так нуклеотидные аналоги вызывают катастрофу ошибок у ВИЧ: лекарство (dY) попадает в клетку, там превращается в испорченный нуклеотид (dYTP), встраивается в копию вирусной ДНК и вызывает мутации (M)

Lawrence A. Loeb et al. / Proceedings of the National Academy of Sceinces, 1999

Тогда ученые добились своего — после добавления испорченных нуклеотидов вирусы стали стремительно пропадать из клеточной культуры. Метод назвали летальным мутагенезом. А когда подсчитали, сколько мутаций накапливает вирус перед тем, как сломаться, увидели, что их не так уж много — всего около 18 на весь геном. Из чего исследователи заключили, что естественная скорость мутагенеза у ВИЧ сама по себе настолько велика, что он и без вмешательства извне балансирует на грани катастрофы ошибок, о которой говорил Эйген.

Сейчас считается, что это справедливо не только для ВИЧ. Поскольку РНК-полимеразы хуже исправляют ошибки копирования, чем ДНК-полимеразы, то может оказаться, что на пороге катастрофы держатся все РНК-вирусы. В том числе и SARS-CoV-2.

По грани катастрофы

Когда выяснилось, что можно заставить вирус летально мутировать, уже существовало лекарство, которое так, собственно, и действовало — просто никто об этом не знал. Им был рибавирин — противовирусный препарат, который с 1980-х годов врачи выписывают, например, против респираторно-синцитиального вируса и гепатита С. Как именно он с ними справлялся, точно известно не было — предполагали, что он может блокировать разные ферменты, участвующие в построении вирусной РНК. Но позже стало понятно, что рибавирин работает в том числе и как мутаген, увеличивая генетическое разнообразие вирусных частиц в организме пациента.

Читайте также:  Киста гайморовой пазухи : причины, симптомы, диагностика, лечение

Затем похожий эффект обнаружили и у еще одного вещества — фавипиравира (о нем мы рассказывали еще в начале пандемии в тексте «Таблетка с востока»). Разработчики, опять же, задумывали его как блокатор РНК-полимеразы, но сейчас показано, что и он подстегивает вирусный мутагенез.

А вот от самого ВИЧ такого рода таблетку так и не сделали. Те, кто было задумался о ее создании, забеспокоились о том, не подыграют ли вирусу, подстегнув его мутагенез. Мы ведь не знаем, где у ВИЧ на самом деле «потолок ошибок» — в эксперименте можно судить о том, что он пройден, только после того, как вирус уничтожен. И на практике может получиться так, что таблетка не дотянет вирус до этого порога, и мы просто поможем вирусу мутировать и приобрести новые свойства вместо того, чтобы избавиться от него насовсем.

Постоянно увеличивать концентрацию «целебного» мутагена в организме тоже рискованно — могут пострадать клетки хозяина. У нуклеотидов, входящих в состав РНК и ДНК, есть общие предшественники. И лекарство, предназначенное для порчи вирусной РНК, может превратиться в аналог ДНК-нуклеотида — и начнет ускорять мутагенез уже в геноме человека. И хотя такие лекарства вроде бы не вредят здоровью взрослых людей, у их потомства могут возникнуть разные дефекты развития. Поэтому препараты-мутагены не выписывают ни беременным, ни тем, кто планирует беременность .

По вертикали — среднее количество мутаций в геноме вируса, по горизонтали — сила действия препарата (который должен мешать вирусу защищаться от этих мутаций). Перед зоной летальных концентраций (красная) расположена большая зона нелетальных концентраций (желтая), при которых вирус может ускоренно эволюционировать

Satish K Pillai et al. / Retrovirology, 2008

Когда в 2020 году лекарство на базе фавипиравира начали использовать против коронавируса в России (несмотря на сомнения ученых в его эффективности), отечественные вирусологи заподозрили, что и он сможет ускорить появление новых вариантов коронавируса. А когда Merck & Co объявила об успешных испытаниях своего молнупиравира — который тоже использует в качестве оружия нуклеотидный аналог, β-d-N4-гидроксицитидин — тревожиться о том же начали уже не только в России: причем ученые не стали ограничиваться научной периодикой, а бросились писать колонки в Forbes и Washington Post и слать открытые письма американским чиновникам.

Сегодня молнупиравир вызывает те же опасения у экспертов, что и гипотетическая таблетка от ВИЧ, разработкой которой так никто всерьез и не занялся. Раз мы не знаем наверняка, где граница между концентрациями лекарства, которые губят вирус, и теми, что увеличивают его генетическое разнообразие, мы легко можем до этой границы не дотянуть. И некоторые данные, отмечают критики, указывают на то, что рекомендованная производителем доза молнупиравира может привести как к одному, так и другому результату. Например, в течение первых дней лечения в каждой группе участников клинических испытаний, какую бы дозу они ни получали, находился хотя бы один человек с вирусной РНК в носоглотке. Это значит, что в некоторых случаях, независимо от дозировки, вирусу удается не потерять свою патогенную самость.

Кроме того, продолжают критики, поддерживать рекомендуемую концентрацию препарата получится далеко не у всех пациентов. Молнупиравир предлагают выписывать тем, кто сдал положительный тест на коронавирус, но еще не заболел ковидом в тяжелой форме. Это означает, что люди будут принимать лекарство дома, без контроля врачей, и легко могут прервать курс лечения, почувствовав себя лучше. А у кого-то, кто продолжит дисциплинированно следовать рекомендациям, ковид может вызвать диарею и рвоту, и те помешают лекарству всасываться, тем самым снизив фактическую дозу в крови. И все эти колебания могут наложиться на момент, когда вируса в организме больше всего (люди обычно делают тест, как только замечают симптомы, а это время совпадает с пиком вирусной нагрузки). А значит, под действие мутагена попадет большое количество вирусных геномов, создавая генетически разнообразную популяцию, из которой иммунная система отберет самых стойких.

Что происходит дальше: новые варианты коронавируса становятся устойчивыми к старым лекарствам и антителам (мы находимся здесь), мы начинаем принимать молнупиравир, чтобы справиться с обновившейся инфекцией — и некоторые из нас по беспечности или неудачному стечению обстоятельств становятся «бэтменами» — инкубаторами для новых вариантов (подробнее об этом читайте в материале «Бэтмены среди нас»). Это «опасность для всей популяции людей», пишет американский вирусолог Уильям Хэзелтайн в своей колонке для Forbes — и добавляет, что под конец второго года пандемии «это последнее, что нам нужно».

Вращайте барабан

Молнупиравир, естественно, не первое на рынке лекарство, действующее вещество которого — нуклеотидный аналог. Но это первый препарат, который создан, чтобы работать именно через летальный мутагенез. Рибавирин и фавипиравир, судя по всему, угнетают размножение вируса несколькими способами, и мутагенез среди них, возможно, даже не самый значительный. У молнупиравира же, судя по молекулярным исследованиям, мутагенное свойство — основное.

Так под действием молнупиравира (M) возникают мутации, и на месте C (зеленый, на верхней схеме) появляется U (желтый, на нижней схеме)

Brandon Malone et al. / Nature structural & molecular biology, 2021

До этого мы не знали, замечают критики, насколько хорошо препараты, которые действуют через мутагенез, справляются с вирусами. Теперь знаем: не очень хорошо. Предварительные данные клинических испытаний говорили о том, что молнупиравир предотвращает тяжелое течение болезни (такое, при котором нужна госпитализация) в половине случаев. Позже, когда исследователи обработали данные полностью, оказалось, что риск тяжелого ковида снижается всего на 30 процентов. Для сравнения — антикоронавирусный препарат от Pfizer, паксловид, снижает тот же самый риск на 89 процентов. И это только усложняет дилемму, которая встает перед регулятором: стоит ли рисковать здоровьем всего населения страны (или даже планеты), ради того чтобы помочь каждому третьему больному выздороветь поскорее?

Когда дело дошло до голосования экспертной комиссии американского Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), мнения ее членов разделились: 13 выступили «за», 10 «против». Молнупиравир одобрили с минимальным перевесом голосов и целым списком предосторожностей. Регулятор обязал Merck & Co разобраться с настоящей эффективностью препарата и следить за появлением новых опасных вариантов коронавируса — как в генетических базах, так и в организме конкретных пациентов. Кроме того, препарат предполагается прописывать не всем зараженным коронавирусом, а только тем, кто находится в группе риска для развития тяжелой формы ковида и кому недоступны другие лекарства (читай: паксловид).

Это не первое компромиссное решение FDA в 2021 году. Летом они уже одобрили препарат с неочевидной эффективностью — адуканумаб от болезни Альцгеймера (о том, как выглядят сомнения по его поводу, читайте в материале «В мире сложных решений»). Там, конечно, аргументы против были совсем другими и касались судьбы непосредственно пациентов с Альцгеймером, а не всего человечества. За это и другие неочевидные решения недавно ушедшую со своего поста главу FDA журнал Nature назвал одним из антигероев 2021 года.

В то же время, предшественники молнупиравира никаких монстров до сих пор не породили (или же нам о них неизвестно). Может быть, дело в том, что рибавирин применяли против других вирусов и в сочетании с другими препаратами. А фавипиравир до недавнего времени был одобрен лишь в Японии для лечения гриппа, устойчивого к другим лекарствам. Широко его начали использовать только во время пандемии ковида, и только в некоторых странах — например, в России. И за год с лишним его применения российские вирусологи пока не уличили его в «разработке» особенно опасных мутантов — и даже разновидность дельты, волна заражений которой прокатилась по стране летом 2021-го (о ней в нашем тексте «Наследники и смутьян»), кажется, не слишком сильно отличается от всех прочих.

Но охват молнупиравира, судя по всему, будет намного больше. Его одобрили не только в США, но еще и в Великобритании, Дании и Индии, предварительно согласилось его одобрить и Европейское Медицинское Агентство. Merck & Co уже заготовила 10 миллионов пачек и планирует произвести намного больше в 2022 году. Поэтому естественный эксперимент, который покажет, действительно ли молнупиравир стабильно доводит коронавирус до катастрофы ошибок, только начинается.

Для того, чтобы сбылся тревожащий вирусологов сценарий, достаточно ровно одной осечки — и ровно одного «бэтмена» с ослабленным иммунитетом и недостаточной концентрацией мутагена в крови, который взрастит новый, особенно успешный вариант коронавируса. И стоит признать, на многомиллионой выборке эта осечка не кажется такой уж и невозможной.

ЗдоровьеАтака на иммунитет: Как лечат ВИЧ сейчас и что нас ждёт в будущем

Атака на иммунитет: Как лечат ВИЧ сейчас и что нас ждёт в будущем — Здоровье на Wonderzine

По словам Всемирной организации здравоохранения, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) продолжает оставаться серьёзной глобальной проблемой. Только в 2020 году 680 тысяч человек во всём мире умерли от причин, связанных с ВИЧ, и ещё 1,5 миллиона человек заразились ВИЧ. Лекарства от инфекции не существует, но врачи и учёные продолжают работать над тем, чтобы оно появилось.

Сегодня много делается для дестигматизации людей с ВИЧ-положительным статусом, объясняется, что нельзя заразиться через рукопожатия, поцелуи и совместное пользование бытовыми принадлежностями. 1 декабря, во Всемирный день борьбы со СПИДом, мы решили рассказать о том, как лечат инфекцию и почему у нас до сих пор нет от неё лекарства.

Текст: Марина Левичева

Принцип заражения, диагностика и группы риска

Вирус иммунодефицита поражает иммунную систему и таким образом ослабляет естественную защиту человека от многих инфекций, с которыми при других условиях он мог бы эффективно справляться. Если не лечить ВИЧ, возникает синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД) — состояние, связанное с тяжёлыми и продолжительными болезнями.

Симптомы ВИЧ различаются в зависимости от стадии инфекции. В самом начале их вообще может не быть или они могут быть похожи на грипп с повышением температуры, головной болью и болью в горле. Постепенно состояние человека ухудшается, он может заметить увеличение лимфатических узлов, столкнуться с кашлем или диареей. Без адекватного лечения у многих пациентов развивается туберкулёз, криптококковый менингит, тяжёлые бактериальные инфекции и рак.

Читайте также:  Ацилакт: инструкция к препарату , показания, противопоказания

ВИЧ способен передаваться через обмен различными биологическими жидкостями, такими как кровь, грудное молоко, сперма и вагинальные выделения. При этом люди с ВИЧ, которые принимают антиретровирусную терапию (АРТ), подавляющую вирус, не передают вирус своим половым партнёрам. То есть, если человек знает о своём статусе и принимает необходимые лекарства, он совершенно безопасен.

В группу риска попадают люди разной сексуальной ориентации, которые занимаются незащищённым сексом, имеют инфекции, передающиеся половым путём (сифилис, герпес, хламидиоз, гонорея и бактериальный вагиноз), или принимают наркотики. Также заразиться можно через получение небезопасных инъекций или небезопасное же переливание крови и в результате случайных травм после укола иглой.

Диагностировать ВИЧ можно с помощью экспресс-тестов, что крайне важно для раннего выявления болезни и начала терапии. Но важно понимать, что ни один тест нельзя считать истиной в последней инстанции, поэтому для подтверждения диагноза в любом случае необходимо подтверждающее тестирование. Оно поможет определить антитела, которые организм вырабатывает в ответ на ВИЧ-инфекцию примерно через 28 дней после заражения. И даже если медицинский диагноз положительный, потребуется ещё одно тестирование, чтобы исключить потенциальные ошибки.

Как разрабатывали препараты для лечения ВИЧ

Сегодня ВИЧ лечат с помощью комбинации трёх или более антиретровирусных препаратов, способных, с одной стороны, подавить размножение вируса, с другой стороны, укрепить иммунную систему. С 2016 года по рекомендации ВОЗ все люди с ВИЧ-положительным статусом должны принимать эти лекарства на протяжении всей жизни. Причём это касается не только взрослых, но и детей и подростков и беременных и кормящих женщин.

Первые сообщения о «странных болезнях» начали появляться в Нью-Йорке и Калифорнии в 1981 году. Тогда до сих пор вполне здоровые и довольно молодые люди начали поступать в больницы с разными видами рака и саркомой Капоши (многоочаговая сосудистая опухоль, вызванная вирусом герпеса 8-го типа) — болезнями, которые обычно встречаются у людей более старшего возраста. Через год у состояния появилось название — синдром приобретённого иммунодефицита человека (СПИД).

В 1983 году учёные обнаружили и вирус, вызывающий СПИД, который назвали вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Тогда же начались попытки найти лечение, однако вирус оказалось очень трудно убить. Обнаружилось, что ВИЧ атакует белые кровяные клетки, называемые CD4 Т-лимфоцитами, которые усиливают иммунный ответ организма. Если уничтожить достаточное их количество, человек становится беззащитным перед другими вирусами и инфекциями. Плюс, в отличие от других вирусов, вызывающих простуду и грипп, этот оказался более эффективным в смысле захвата клеток-хозяев, что даёт ему возможность создавать инфицировать человека пожизненно.

В итоге уже к 1987 году только в США вирусом были заражены 32 тысячи человек, больше половины из которых умерли.

Как это часто бывает в медицине, препарат для терапии ВИЧ нашли случайно. Неудачное лекарство от рака, зидовудин, остановило размножение ВИЧ и помогло людям со СПИДом жить дольше. Как выяснилось, зидовудин может блокировать ферменты, которые необходимы вирусу для размножения. Но проблемы на этом не закончились, так как лекарство, во-первых, не слишком хорошо работало само по себе, во-вторых, давало серьёзные осложнения на печень и кровяные клетки. Не говоря уже о том, что препарат был самым дорогим рецептурным лекарством в истории.

В начале 90-х, когда ВИЧ был главной причиной смерти среди американцев в возрасте от 25 до 44 лет, учёные продолжили работать над созданием более совершенного препарата. Так в 1995 году появился саквинавир — первый из класса ингибиторов протеазы, которые останавливают копирование инфекции на другой стадии. А ещё год спустя изобрели невирапин, способный блокировать необходимые для размножения вируса ферменты.

Теперь, когда лекарств было достаточно, врачи смогли назначать комбинированную терапию ВИЧ/СПИДа, чтобы более эффективно справляться с заболеванием. Это также позволило увеличить продолжительность жизни людей, у которых болезнь была обнаружена на более поздней стадии.

Но без проблем, увы, снова не обошлось. Лекарства нужно было принимать в большом количестве и каждый день, что заставляло многих отказываться от терапии. Так в 1997 году появилась таблетка, которая объединяла в себе ламивудин и зидовудин, что упростило схему лечения. А вслед за ней — и другие комбинированные препараты.

Как работает «предконтактная профилактика»

Очередная победа в лечении ВИЧ случилась в 2010 году. Как раз тогда учёные обнаружили, что ежедневные дозы препаратов не только помогают ВИЧ-инфицированным, но и защищают их близких от заражения. В 2012 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило первый препарат для предконтактной профилактики ВИЧ (PrEP).

Одно исследование, проведённое с участием геев и бисексуалов Англии, позволило говорить о том, что использование PrEP снижает передачу ВИЧ на 86 %. Но у специалистов есть опасения, что расширение использования такой терапии, несмотря на все положительные моменты, может сократить использование презервативов и увеличить риски, связанные с инфекциями, передающимися половым путём. И они сохраняются несмотря на данные о том, что PrEP в основном не влияет на частоту использования презервативов, зато существенно снижает стресс, страх и чувство вины.

Почему у нас до сих пор нет лекарства от ВИЧ

В последние годы появляются всё новые классы лекарств от ВИЧ, причём некоторые люди могут контролировать болезнь всего одной таблеткой. Но даже если приходится принимать несколько препаратов, сегодня, в отличие от начала эпидемии, больные могут чувствовать себя хорошо и жить нормальной жизнью. И кстати, имеют продолжительность жизни, сопоставимую с теми, у кого нет инфекции. Тем не менее полноценного лекарства от ВИЧ до сих пор нет. Почему?

Дело в том, что вирус, попадая в клетки, создаёт себе прочный «резервуар», который не становится менее стабильным во время лечения. Так что, даже если вирус не размножается во время терапии, он продолжает вполне комфортно существовать в организме. Именно этот механизм пытаются «сломать» учёные. Кроме того, как и другие вирусы, ВИЧ постоянно мутирует, что дополнительно усложняет задачу.

Но хорошие новости всё равно есть. Так, Тимоти Рэй Браун, известный на весь мир как «берлинский пациент», избавился от ВИЧ во время трансплантации костного мозга по поводу лейкемии. В штате Миссисипи удалось вылечить ребёнка, который проходил лечение антиретровирусными препаратами первые 18 месяцев жизни. А ещё есть «лондонский пациент», у которого отмечается устойчивое подавление ВИЧ-инфекции после трансплантации стволовых клеток. И, конечно, когорта VISCONTI — взрослые люди, которым поставили диагноз сразу после заражения и которые сразу же начали принимать препараты, в результате чего концентрация вируса в крови у них упала до чрезвычайно маленькой величины. И тщательное изучение каждого из этих случаев, надеются учёные, если не поможет разработать лекарство, то станет важным шагом на пути к нему.

ФОТОГРАФИИ: ulricgiezendanner — stock.adobe.com, Jose Gil — stock.adobe.com

В Нидерландах нашли более вирулентную разновидность ВИЧ

3613386

Schur et al. / Nature, 2014

Наблюдая за участниками крупного исследования BEEHIVE, нидерландские вирусологи нашли группу пациентов, зараженных необычным вариантом ВИЧ. В их крови было больше вирусных частиц, а число Т-клеток падало быстрее, чем у других пациентов. Из этого ученые сделали вывод, что перед ними более вирулентная разновидность ВИЧ. Что стимулировало ее появление, пока неизвестно — судя по филогенетическим данным, этот вариант появился не менее 30 лет назад. Исследование опубликовано в журнале Science.

Вопреки распространенному убеждению, патогены со временем не всегда становятся менее «агрессивными» по отношению к хозяину. В материале «Начало прекрасной дружбы?» мы рассказывали о том, что есть примеры изменений и в обратную сторону, но чаще всего эту «агрессивность» просто невозможно точно измерить и отследить. В случае с ВИЧ, хоть эпидемия и возникла совсем недавно, буквально на глазах у вирусологов, они тоже до сих пор спорят о том, в каком направлении движется эволюция вируса.

С одной стороны, теория компромисса (trade-off) предполагает, что чрезмерная вирулентность мешает вирусу распространяться — потому что хозяева начинают умирать, не успев передать вирус дальше — и поэтому она не должна расти постоянно. С другой стороны, в развитых странах на эволюцию ВИЧ накладываются дополнительные ограничения: многие инфицированные проходят антиретровирусную терапию, подавляя размножение вируса, и тому должно быть выгодно нарастить свою концентрацию побыстрее, чтобы успеть перепрыгнуть на следующего хозяина, пока в дело не вступили лекарства.

Возможно, именно поэтому из разных стран мира приходят противоречивые сведения. Например, есть данные о том, что в Уганде более вирулентный (то есть наносящий больше вреда человеку) вариант D уступил место менее вирулентному варианту А. А в США, напротив, считается, что вирулентность ВИЧ растет.

Теперь Крис Ваймант (Chris Wymant) из Оксфордского университета вместе с коллегами опубликовал данные о новом варианте вируса. В рамках проекта BEEHIVE, который следит за здоровьем ВИЧ-инфицированных с выявленной на ранних стадиях инфекцией, авторы работы заметили 17 пациентов с повышенной вирусной нагрузкой (то есть числом копий вируса в крови): 15 из них жили в Нидерландах, один в Швейцарии и еще один в Бельгии. Во всех их образцах обнаружился один вариант вируса — разновидность варианта B. Позже исследователи нашли еще 92 носителей этого же варианта в нидерландской базе данных.

У носителей нового варианта вирусных копий было примерно в 3,5 раза больше, чем у других ВИЧ-инфицированных. А CD4-положительных Т-клеток — основной мишени для вируса — у них было меньше уже на момент постановки диагноза, и число их снижалось быстрее, чем у носителей «обычного» ВИЧ. Критической считается отметка в 350 клеток на кубический миллиметр — даже если в этот момент начать терапию, возможны осложнения. Эту отметку ВИЧ-инфицированные обычно проходят за несколько лет, а носители новой разновидности B, по подсчетам авторов статьи, должны были пройти за 9 месяцев.

3613388

B — так падает число CD4-положительных клеток в крови у носителей нового (красный) и обычного (синий) вариантов. Пунктиром отмечена линия, после которой даже лечение не помогает избежать последствий заражение. С — кривая выживаемости пациентов с разными вариантами вируса
Wymant et al. / Science, 2022

Правда, никаких отличий по смертности у пациентов с разными вариантами исследователи не заметили. Возможно, это связано с тем, что носители нового варианта раньше начинали лечение — а если бы этого не происходило, то их риск умереть был бы сильно выше. Тем не менее, авторы работы заключили, что эта разновидность варианта В является более вирулентной — поскольку свою непосредственную мишень, Т-клетки, она разрушает быстрее обычного.

Читайте также:  Какой врач лечит почки: как подобрать правильного специалиста

Можно было бы предположить, что более агрессивный вариант появился под давлением лекарств. Однако исследователи обнаружили одного носителя нового варианта, который получил свой диагноз еще в 1992 году — на 10 лет раньше, чем остальные пациенты в базе данных. В геноме вируса из его образца нашлись многие мутации, характерные для варианта В 2000-х годов. Это значит, что эволюция в сторону повышенной вирулентности началась еще до 1992 года — и до появления эффективной терапии.

3613390

Филогенетическое дерево разных вариантов ВИЧ. Цветом отмечена пиковая вирусная нагрузка: чем светлее, тем выше
Wymant et al. / Science, 2022

Таким образом, данные о новом варианте не подтверждают и не опровергают гипотезу о том, что лекарства могут быть двигателем для эволюции ВИЧ в сторону повышенной вирулентности. Тем не менее, авторы работы высказывают свою точку зрения по этому вопросу, согласно которой лучший способ не дать вирусу эволюционировать — это не дать ему размножаться, то есть начать лечение. Кроме того, они отмечают, что история с новым вариантом в очередной раз показывает, что, если вовремя пройти тест и получить терапию, то можно избежать последствий этой повышенной вирулентности.

Но про ВИЧ есть и хорошие новости. Так, недавно у женщины заподозрили естественное излечение от инфекции — это второй такой известный случай в мире. Кроме того, в США появились инъекции для профилактики заражения, более удобные по сравнению с таблетками, которые нужно принимать постоянно. А компания Moderna запустила испытания своей мРНК-вакцины против ВИЧ.

Новые лекарства против ВИЧ, которые можно применять один раз в полгода

Новые лекарства против ВИЧ, которые можно применять один раз в полгода

«Виив хелскеа» (ViiV Healthcare) разработает новые лекарственные средства против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) с очень длительным периодом действия. Заявлено, что будущие лекарства, предназначенные равно как для высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), так и профилактики заражения ВИЧ, можно будет подкожно вводить всего лишь один раз в три месяца, полгода или еще реже.

Для реализации задуманного «Виив», тремя четвертями которой владеет «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), лицензировала у «Хелозайм терапьютикс» (Halozyme Therapeutics) фирменную технологию ENHANZE подкожной доставки лекарственных соединений. За это было заплачено авансом 40 млн долларов, обещаны выплаты до 175 млн долларов за каждый из четырех грядущих препаратов (по мере их разработки и коммерциализации), а также определенное роялти от реализации готовых лекарств.

Отказ от ежедневной ВААРТ в пользу существенно более редкого дозирования усилит приверженность следованию курсом ВИЧ-терапии, что чрезвычайно важно для сдерживания распространения вируса и предупреждения появления его мутантных форм, резистентных к терапии, а также сделает лечение менее явным для окружающих, ведь стигматизация ВИЧ-положительных людей продолжается.

Подробности

«Виив» намеревается приступить к соответствующим клиническим экспериментам ближе к концу текущего 2021 года. Первая проверка затронет каботегравир (cabotegravir, CAB), ингибитор переноса цепи интегразой (INI, INSTI), который уже применяется в качестве ВААРТ длительного действия.

    в марте 2020 года препарат длительного действия «Кабенува» (Cabenuva, каботегравир + рилпивирин [CAB + RPV]), в Европе разнесенный на два бренда — «Вокабриа» (Vocabria, каботегравир) и «Рекамбис» (Rekambys, рилпивирин), предполагает внутримышечные инъекции один раз в месяц или два месяца. Сделано это благодаря фирменной рецептуре наносуспензии кристаллических действующих веществ субмикронного размера (200 нм), формирующих своего рода депо с лекарственным резервуаром и контролируемым и очень медленным растворением в окружающей интерстициальной жидкости.

В дальнейшем ENHANZE-технология будет обкатана на лекарственных соединениях, относящихся к следующим классам ВААРТ: нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI), нуклеозидные ингибиторы транслокации обратной транскриптазы (NRTTI), капсидные ингибиторы, нейтрализующие антитела широкого спектра действия (bNAb).

  • В основе платформы ENHANZE лежит гиалуронидаза (rHuPH20) — рекомбинантный человеческий фермент, позволяющий снимать традиционные ограничения объемов препаратов, доставляемых подкожно. Этот естественный энзим временно расщепляет гиалуроновую кислоту (гиалуронан) — гликозаминогликан, который, будучи компонентом нормальных тканей, энергично связывает воду и формирует гелевую подушку в подкожном слое. Последняя препятствует свободному потоку жидкостей, тем самым ограничивая объем вводимых по месту лекарственных веществ. Гиалуронидаза временно и локально деполимеризует гиалуронан во внеклеточном матриксе, тем самым улучшая дисперсию и всасывание лекарственных препаратов. Период тканевого полураспада гиалуронидазы не превышает 15 минут, а нормальная плотность и архитектура подкожного пространства восстанавливаются в течение нескольких дней.

И если сейчас максимальный объем вводимого внутримышечно «Кабенува» составляет 3 мл, чего хватает, как уже говорилось, на один–два месяца, то благодаря ENHANZE этот объем может быть увеличен до 20 мл, что открывает широкие возможности для еще более редкого дозирования.

«Виив» уже доказала, что каботегравир длительного действия, внутримышечно вводимый один раз в два месяца, обеспечивает почти абсолютную защиту от заражения ВИЧ в задаче доконтактной профилактики (PrEP). Заявленная эффективность существенно опережает таковую у «Трувады» (Truvada, эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат [FTC/TDF]) — ежедневного перорального препарата авторства «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) и лидера рынка PrEP.

Трудно не согласиться, что защитная схема из всего лишь шести инъекций в год выглядит куда предпочтительнее каждодневной «Трувады» — легко забыть принять таблетку, а затем горько сожалеть. Каботегравир более чем актуален для ведущих хаотичный образ жизни, алко- или наркозависимых. Опять же, небольшое количество инъекционного препарата легче скрыть от посторонних глаз в условиях всё еще предосудительного отношения к ВИЧ: стигматизация, дискриминация и преследование особенно ярко выражены в странах с бедным, малоразвитым, догматичным и упрямо-инертным населением, хотя объективных предпосылок для этого не существует.

В марте 2021 года «Гилеад» и «Мерк и Ко» (Merck & Co.) договорились о совместной разработке ВААРТ длительного действия. Партнеры всесторонне изучат комбинацию из капсидного ингибитора ленакапавира (lenacapavir) и NRTTI ислатравира (islatravir). Лекарственный коктейль, реализованный в таблеточном исполнении, можно будет назначать один раз в неделю или, возможно, месяц, а в инъекционной форме — один раз в три месяца или даже полгода.

В США одобрили инъекционный препарат ViiV Healthcare для профилактики ВИЧ-инфекции

–> Фото: depositphotos.com

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) 20 декабря одобрило для применения разработанный британской компанией ViiV Healthcare препарат Apretude (суспензия для инъекций с расширенным высвобождением каботегравира) для профилактики ВИЧ-инфекции. Лекарство предназначено для взрослых и подростков из групп риска, с массой тела не менее 35 кг. Сначала Apretude вводится в виде двух инъекций с интервалом в один месяц, а затем каждые два месяца.

«Инъекция, вводимая каждые два месяца, будет иметь решающее значение для борьбы с эпидемией ВИЧ в США, включая помощь людям из группы высокого риска и определенным группам, где соблюдение ежедневного приема лекарств было серьезной проблемой или нереальным вариантом», – отметила глава отдела противовирусных препаратов FDA Дебра Бирнкрант. Цена препарата – $3700 за флакон.

Оценку безопасности и эффективности препарата для снижения риска заражения ВИЧ-инфекцией оценивали по результатам двух рандомизированных двойных слепых испытаний, в которых Apretude сравнивали с Трувадой (тенофовира дизопроксил + эмтрицитабин) – пероральным препаратом для лечения ВИЧ-инфекции от компании Gilead Sciences, принимаемым один раз в день. В первое испытание вошли 4 566 неинфицированных ВИЧ мужчин и трансгендерных женщин, которые имели половые контакты с мужчинами, и женщин, имеющих повышенный риск заражения. Во втором испытании приняли участие 3 224 женщины с высоким риском заражения инфекцией.

Участники, которые принимали Apretude, начали испытание с каботегравира (перорально, таблетка 30 мг) и плацебо ежедневно в течение пяти недель, затем им вводили инъекцию Apretude в дозировке 600 мг в первый и второй месяц, а после – каждые два месяца, в течение которых они ежедневно принимали плацебо. Принимающие препарат Трувада начали испытание с приема лекарства перорально совместно с плацебо ежедневно в течение пяти недель. Затем им внутримышечно вводили плацебо через один и два месяца, а потом каждые два месяца – в это время они продолжали ежедневный прием Трувады.

В ходе первого испытания измерялась частота заражений ВИЧ-инфекцией среди участников, ежедневно принимавших каботегравир с последующими инъекциями Apretude каждые два месяца, по сравнению с ежедневным пероральным приемом Трувада. Испытание показало, что участники, принимавшие Apretude, имели на 69% меньший риск заражения ВИЧ-инфекцией по сравнению с участниками, принимавшими Труваду. Второе испытание, участницами которого были только женщины, показало, что при применении Apretude риск заразиться ВИЧ-инфекцией на 90% меньше, чем при ежедневном применении Трувады.

Препарат Трувада от компании Gilead Sciences был одобрен в США для профилактики ВИЧ-инфекции в 2015 году. В Центрах США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) тогда отмечали, что препарат может снизить риск заражения ВИЧ-инфекцией на 92%. Но он не защищает от других заболеваний, передающихся половым путем.

По данным CDC, в США были достигнуты заметные успехи в профилактике ВИЧ-инфекции. В 2020 году около 25% из 1,2 млн человек, которым была рекомендована профилактика, пользовались препаратами. В 2015 году показатель был на уровне 3%. В CDC уточнили, что в группы высокого риска по заражению ВИЧ входят люди, употребляющие психоактивные вещества, имеющие депрессивные расстройства и живущие за чертой бедности. Также в группу риска входят неинфицированные ВИЧ мужчины и трансгендерные женщины, которые вступают (или вступали) в половые контакты с мужчинами.

В конце ноября 2021 года Минздрав РФ выдал ViiV Healthcare разрешение на проведение фазы IIb клинического исследования оценки эффективности, безопасности, переносимости и профиля резистентности препарата GSK3640254 в комбинации с долутегравиром (Тивикай от ViiV Healthcare) по сравнению с комбинацией долутегравира и ламивудина (Довато от ViiV Healthcare) у ВИЧ-инфицированных взрослых, которые ранее не получали лечение. Проведение исследования разрешено в период с 18 ноября 2021 года по 30 апреля 2023 года на базе девяти медицинских учреждений в Москве, Саратове, Красноярске, Смоленске, Липецке, Орле, Екатеринбурге и Казани. Всего в испытаниях примут участие 35 человек.

ViiV Healthcare – британская фармкомпания, которая специализируется на разработке методов лечения ВИЧ-инфекции. Она была создана в 2009 году как совместное предприятие Pfizer и GlaxoSmithKline. В 2012 году к проекту присоединилась Shionogi.

Ссылка на основную публикацию