Метотрексат в ревматологии: особенности приема, побочные деймтвия

Инструкция по применению Метотрексат-СЗ таблетки 2,5мг

Действующее вещество: метотрексат -2,5 мг. Вспомогательные вещества: ядро – лактозы моногидрат (сахар молочный) -51,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 55,0 мг, кальция стеарат -1,0 мг, кросповидон (коллидон СL, СL-М) – 1,0 мг, повидон К 30 (поливинилпирролидон среднемолекулярный) – 7,0 мг, тальк – 2,5 мг.

Группа

Производители

Показания к применению Метотрексат-СЗ таблетки 2,5мг

Метотрексат в таблетках применяется при использовании низких доз для лечения трофобластических опухолей, острого лимфобластного лейкоза и неходжкинских лимфом и далеко зашедших стадий грибовидного микоза, тяжелых форм псориаза, а также при ревматоидном артрите, когда неэффективны другие методы терапий.

Способ применения и дозировка Метотрексат-СЗ таблетки 2,5мг

Метотрексат в таблетках применяют внутрь. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии. Трофобластические опухоли: 15-30 мг внутрь, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз; по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300- 400 мг. Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии): по 3,3 мг/кв.м в комбинации с преднизолоном до достижения ремиссии, затем по 15 мг/кв.м 2 раза в неделю или 2,5 мг/кг каждые 14 дней. Неходжкинские лимфомы(в составе комплексной терапии): по 15-20 мг/м2 за 1 прием 2 раза в неделю; по 7,5 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней. Ревматоидный артрит: начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 часов. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна. При ювенильном хроническом артрите для детей эффективными являются дозы 10-30 мг/кв.м/нед (0,3-1 мг/кг). Псориаз: терапия метотрексатом проводится в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Грибовидный микоз: по 25 мг 2 раза в неделю. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Противопоказания Метотрексат-СЗ таблетки 2,5мг

Применение метотрексата противопоказано при беременности и в период кормления грудью, при выраженных изменениях функции почек и печени, при гематологических расстройствах, в том числе гипоплазии костного мозга, лейкопении, тромбоцитопении, анемии, при острой стадии инфекционных заболеваний, синдроме иммунодефицита, при повышенной чувствительности к метотрексату или другим составным частям таблетки, детям до 3-х лет. С осторожностью: при асците, выпоте в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов-аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в 8-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием. Фармакокинетика: Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/кв.м всасывается хорошо, средняя биодоступность – 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м2 (полагают, вследствие насыщения). У детей абсорбция колеблется от 23 до 95%. Время достижения максимальной концентрации (Сmах) – 1-2 ч. Пища замедляет всасывание и снижает Сmах. Связь с белками плазмы – около 50%. При приеме в терапевтических дозах практически не проникает через ГЭБ. Проникает в грудное молоко. После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть – в печени с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Период полувыведения в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе – 3-10 ч. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.

Побочное действие Метотрексат-СЗ таблетки 2,5мг

Со стороны системы кроветворения: панцитопения, лейкопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), тромбоцитопения, анемия, агранулоцитоз, эозинофилия. Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, глоссит, фарингит, редко – энтерит, диарея, эрозивно-язвенные поражения и кровотечения из желудочно-кишечного тракта, в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) – нарушение функции печени, повышение активности “печеночных” трансаминаз, перипортальный фиброз и цирроз печени, некроз печени, жировая дистрофия печени, панкреатит. Со стороны нервной системы: энцефалопатия (у больных, которые получали лучевую терапию на область черепа), повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, афазия, парез, гемипарез, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздраженность, судороги и кома. Со стороны мочевыделительной системы: цистит, нефропатия, нарушение функции почек (повышение уровня креатинина, гематурия), дизурия. Со стороны репродуктивной системы: нарушение процесса оогенеза, сперматогенеза, снижение либидо/импотенция, изменение фертильности, тератогенные эффекты. Со стороны дыхательной системы: хронический интерстициальный пневмонит, острый отек легких, легочный фиброз, пневмонит, альвеолит, бронхиальная астма, плевральный выпот. Со стороны кожи и кожных придатков: кожная эритема и/или сыпь, кожный зуд, крапивница, телеангиоэктазии, фурункулез, депигментация или гиперпигментация, угри, шелушение кожи, фолликулит, алопеция (редко), повышенная фоточувствительность, обострение радиационного дерматита. Со стороны органов чувств: конъюктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах), нарушение зрения. Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Прочие: иммуносупрессия (снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям), недомогание, остеопороз, гиперурикемия, геморрагический синдром, васкулит, артралгия/миалгия, перикардиальный выпот.

Передозировка

При случайной передозировке метотрексата рекомендуется использовать специфический антидот – кальция фолинат. Введение кальция фолината следует начать по возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и ощелачивание мочи.

Взаимодействие Метотрексат-СЗ таблетки 2,5мг

Одновременное применение высоких доз Метотрексата с различными неетероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту и другие салицилаты, азапропазон, диклофенак, индометацин и кетопрофен токсичность метотрексата может усиливаться, и в ряде случаев возможно тяжелое токсическое действие, иногда даже с летальным исходом. При соблюдении специальных мер предосторожности и проведения соответствующего мониторинга применение метотрексата в низких дозах (7,5-15 мг в неделю), в частности при лечении ревматоидного артрита, в комбинации с НПВП не противопоказано. Метотрексат повышает антикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокуагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов. Одновременное использование сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, фенитоина, фенилбутазона, аминобензойной кислоты, пробенецида, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (холестирамин) усиливает токсичность метотрексата. Метотрексат повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических лекарственных средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических ЛС может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол). Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника. Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин повышают риск развития гепатотоксичности. Поливитаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту или ее производные могут снизить эффективность терапии метотрексатом. Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей). Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь. Гематотоксические ЛС повышают риск развития гематотоксичности метотрексата. Ь-аспарагиназа является антагонистом метотрексата. Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита. Назначение амиодарона пациентам, получающим терапию метотрексатом по поводу псориаза, может вызывать изъязвление кожи. Метотрексат снижает клиренс теофилина. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с РИУА-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи. Следует соблюдать осторожность при одновременном введении эритроцитарной массы и метотрексата. Сочетание с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей. Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

Особые указания

Метотрексат является цитотоксическим препаратом, поэтому необходимо соблюдать осторожность в обращении с ним. Для профилактики токсичности в процессе лечения Метотрексатом необходим периодический анализ крови (1 раз в неделю), определение содержания лейкоцитов и тромбоцитов, проведение печеночных и почечных функциональных тестов. При развитии диареи и язвенного стоматита терапию Метотрексатом необходимо прервать, в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита и к гибели больного вследствие прободения кишечника. У больных с нарушенной функцией печени период выведения Метотрексата увеличен, поэтому, у таких больных терапию следует проводить с особой осторожностью, с применением сниженных доз. Нарушение функции почек зависит от дозы. Риск нарушения повышен у больных с пониженной почечной функцией или с обезвоживанием, а также у больных, принимающих другие нефротоксические препараты. Особое внимание следует уделять проявлениям токсического действия метотрексата на печень, которые не всегда находят отражение в результатах функциональных проб. Лечение не следует начинать или оно должно быть прекращено при обнаружении любых функциональных расстройств или отклонений при биопсийном исследовании печеночной ткани, которые присутствуют или развиваются в течение терапии. Эти нарушения проходят на протяжении двух недель, после чего возможно возобновление терапии по усмотрению лечащего врача. В настоящее время отсутствуют рекомендации относительно сроков проведения биопсии печени у больных ревматоидным артритом: или в зависимости от кумулятивной дозы метотрексата, или длительности терапии. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции. Некоторые побочные действия препарата могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Условия хранения

Информация о лекарственных препаратах, размещенная на AptekaMos.ru, не должна использоваться неспециалистами для самостоятельного принятия решения об их покупке и применении без консультации врача.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации ЭЛ № ФС77-44705 выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) 21 апреля 2011 года.

• Способ применения и дозировка, состав, побочное действие и взаимодействие Метотрексат-СЗ таблетки 2,5мг

Метотрексат (Methotrexatum)

Антиметаболит группы структурных аналогов фолиевой кислоты. Желтый или оранжево-желтый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде и спирте, гигроскопичен и неустойчив к действию света. Выпускается в виде лиофилизированной пористой массы от желтого до желто-коричневого цвета, растворимой в воде. Молекулярная масса 454,45.

Фармакологическое действие

Фармакология

Ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФ), превращающую дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, являющуюся донором одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК . Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглутаминированию с образованием метаболитов, оказывающих ингибиторное действие не только на ДГФ, но и на другие фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол−4-карбоксамидорибонуклеотид(АИКАР)трансамилазу.

Подавляет синтез и репарацию ДНК , клеточный митоз, в меньшей степени влияет на синтез РНК и белка. Обладает S-фазовой специфичностью, активен в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток, тормозит рост злокачественных новообразований. Наиболее чувствительны активно делящиеся клетки опухолей, а также костного мозга, эмбриона, слизистых оболочек полости рта, кишечника, мочевого пузыря.

Оказывает цитотоксическое действие, обладает тератогенными свойствами.

В исследованиях на канцерогенность обнаружено, что метотрексат вызывает хромосомные повреждения в соматических клетках животных и клетках костного мозга человека, но это не позволило сделать окончательные выводы о канцерогенности препарата.

Показана эффективность метотрексата при лечении бронхиальной астмы (стероидзависимой), болезни Крона, хронических язвенных колитов, грибовидного микоза (поздние стадии), синдрома Рейтера, ретикулярной эритродермии (синдром Сезари), псориатического артрита, ювенильного ревматоидного артрита, для предотвращения реакций «трансплантат против хозяина».

После приема внутрь в дозе 30 мг/м 2 и ниже быстро и полностью всасывается из ЖКТ (биодоступность около 60%). У детей с лейкемией показатель абсорбции колеблется от 23 до 95%. Абсорбция значительно снижается при превышении дозы 80 мг/м 2 (возможно из-за эффекта насыщения). Cmax достигается через 1–2 ч при пероральном и через 30–60 мин при в/м введении. Прием с пищей замедляет время, необходимое для достижения Сmax, примерно на 30 мин, но уровень абсорбции и биодоступность не меняются.

После в/в введения быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. Первоначальный объем распределения — 0,18 л/кг (18% массы тела), равновесный объем распределения составляет 0,4–0,8 л/кг (40–80% массы тела).

50–60% циркулирующего в сосудистом русле метотрексата связано с белками (главным образом с альбумином).

Через ГЭБ при приеме внутрь или парентерально проходит только в ограниченной степени (дозозависимо); после интратекального введения в значительных количествах поступает в системный кровоток. Секретируется в грудное молоко, проходит через плаценту (оказывает тератогенное действие на плод).

Метаболизируется в клетках печени и других клетках с образованием полиглутаматов (ингибиторы ДГФ и тимидилатсинтетазы), которые могут конвертироваться в метотрексат под действием гидролаз. Частично метаболизируется кишечной микрофлорой (после приема внутрь). Незначительное количество полиглутаминированных производных удерживается в тканях длительное время. Время удерживания и продолжительность действия этих активных метаболитов зависит от типа клеток, ткани и вида опухоли. Незначительно метаболизируется (при приеме обычных доз) до 7-гидроксиметотрексата (растворимость в воде в 3–5 раз ниже, чем у метотрексата). Аккумуляция этого метаболита происходит при приеме высоких доз метотрексата, назначаемых для лечения остеосаркомы.

Конечный T1/2 дозозависимый и составляет 3–10 ч при введении низких и 8–15 ч — высоких доз метотрексата. 80–90% в/в введенной дозы выводится почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в течение 24 ч, и менее 10% — с желчью. Клиренс метотрексата варьирует широко, снижается при высоких дозах.

Выведение препарата у больных с выраженным асцитом или выпотом в плевральную жидкость замедленно.

Применение вещества Метотрексат

Хорионкарцинома матки, острый лимфолейкоз, опухоли ЦНС (лейкемоидная инфильтрация мозговых оболочек), рак молочной железы, рак головы и шеи, рак легких, мочевого пузыря, желудка; болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, ретинобластома, остеосаркома, саркома Юинга, саркома мягких тканей; рефрактерный псориаз (только при установленном диагнозе в случае резистентности к другим видам терапии), ревматоидный артрит.

Противопоказания

Гиперчувствительность, иммунодефицит, анемия (в т.ч. гипо- и апластическая), лейкопения, тромбоцитопения, лейкоз с геморрагическим синдромом, печеночная или почечная недостаточность.

Ограничения к применению

Инфекционные заболевания, язвы полости рта и ЖКТ , перенесенные недавно операции, подагра или почечные конкременты в анамнезе (риск гиперурикемии), пожилой и детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности (может вызвать гибель плода или стать причиной врожденных уродств).

Категория действия на плод по FDA — X.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Метотрексат

Со стороны нервной системы и органов чувств: энцефалопатия (особенно при введении множественных доз интратекально, а также у больных после облучения головного мозга), головокружение, головная боль, нарушение зрения, сонливость, афазия, боль в области спины, ригидность мышц задней части шеи, судороги, паралич, гемипарез; в отдельных случаях — утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздражительность, кома; конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах).

Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), гипогаммаглобулинемия, геморрагия, септицемия вследствие лейкопении; редко — перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия, тромбоэмболические изменения (артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной вены, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны респираторной системы: редко — интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.

Со стороны органов ЖКТ: гингивит, фарингит, язвенный стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, затрудненное глотание, мелена, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ , желудочно-кишечное кровотечение, энтерит, поражение печени, фиброз и цирроз печени (вероятность повышена у больных, получающих непрерывную или длительную терапию).

Со стороны мочеполовой системы: цистит, нефропатия, азотемия, гематурия, гиперурикемия или выраженная нефропатия, дисменорея, нестойкая олигоспермия, нарушение процесса оогенеза и сперматогенеза, фетальные дефекты.

Со стороны кожных покровов: кожная эритема, зуд, выпадение волос (редко), фотосенсибилизация, экхимоз, угревидное высыпание, фурункулез, шелушение, де- или гиперпигментация кожи, образование волдырей, фолликулит, телеангиэктазия, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия.

Прочие: иммуносупрессия, редко — оппортунистическая инфекция (бактериальная, вирусная, грибковая, протозойная), остеопороз, васкулит.

Взаимодействие

Усиленному и пролонгированному действию метотрексата, приводящему к интоксикации, способствует одновременное применение НПВС , барбитуратов, сульфаниламидов, кортикостероидов, тетрациклинов, триметоприма, хлорамфеникола, парааминобензойной и парааминогиппуровой кислот, пробенецида. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность. Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона) и повышает риск кровотечений. Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата. При одновременном применении метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата. Неомицин (для приема внутрь) может снижать всасывание метотрексата (для приема внутрь). Препараты, вызывающие патологические изменения крови, усиливают лейкопению и/или тромбоцитопению, если эти препараты оказывают такое же, как и метотрексат, действие в отношении функции костного мозга. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Возможен синергический цитотоксический эффект с цитарабином при одновременном использовании. При одновременном применении метотрексата (интратекально) с ацикловиром (парентерально) возможны неврологические нарушения. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Передозировка

Симптомы: специфические симптомы отсутствуют.

Лечение: немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.

Способ применения и дозы

Внутрь, парентерально (в/м, в/в, внутриартериально, интратекально), в зависимости от показаний.

Дозу индивидуализируют в зависимости от вида опухоли, стадии заболевания, эффективности терапии, переносимости.

Применяемые дозы в соответствии со схемами лечения разделяют на обычные (низкие) дозы (разовая доза ниже 100 мг/м 2 ), средние (разовая доза 100–1000 мг/м 2 ) и высокие (разовая доза выше 1000 мг/м 2 ).

Терапия обычными дозами (без прикрытия кальция фолинатом): в/в 15–20 мг/м 2 2 раза в неделю или 30–50 мг/м 2 однократно в неделю, или в/м, в/в 15 мг/м 2 в день 5 дней с повторением через 2–3 нед.

Терапия средними дозами: в/в 50–150 мг/м 2 (без прикрытия кальция фолинатом) с повторением через 2–3 нед или 240 мг/м 2 (в/в инфузия свыше 24 ч под прикрытием кальция фолината) c повторением через 4–7 дней; или 500–1000 мг/м 2 (в/в инфузия свыше 36–42 ч под прикрытием кальция фолината) с повторением через 2–3 нед.

Читайте также:  Капли в нос Називин: инструкция по применению для детей

Терапия высокими дозами (под прикрытием кальция фолината): 1000–1200 мг/м 2 (в/в инфузия 1–6 ч) с повторением через 1–3 нед (требует мониторинга уровня метотрексата в сыворотке крови).

Интратекально 0,2–0,5 мг/кг массы тела или 8–12 мг/м 2 через каждые 2–3 дня. Максимальная доза для интратекального введения — 15 мг/м 2 . После уменьшения симптомов интервалы между курсами терапии составляют неделю, затем — месяц, пока не нормализуются показатели цереброспинальной жидкости. Профилактические интратекальные введения показаны каждые 6–8 нед.

В тяжелых случаях генерализованного резистентного псориаза, включая псориатический артрит и другие аутоиммунные заболевания, парентерально 10–50 мг метотрексата с недельным интервалом. При резистентном ревматоидном артрите — в/м 5–15 мг 1 раз в неделю, максимальная доза в неделю — 25 мг.

Внутрь (перед едой). Обычно начальная доза — 2,5–5 мг, далее дозу постепенно увеличивают до 7,5–25 мг в неделю, еженедельная доза — 10–25 мг, максимальная суммарная доза — 25 мг в неделю. Обычно 2,5 мг метотрексата принимают 3 раза в неделю с 12-часовым интервалом и с перерывом в неделю (понедельник — утром и вечером, вторник — утром, далее — перерыв до следующего понедельника).

Меры предосторожности

Применяют под тщательным врачебным контролем. Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, затем каждые 3–5 дней в течение первого месяца, далее 1 раз в 7–10 дней, в период ремиссии — 1 раз в 1–2 нед), активность печеночных трансаминаз, функцию почек, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Терапию метотрексатом прекращают, если число лимфоцитов в крови составляет менее 1,5·10 9 /л, количество нейтрофилов — менее 0,2·10 9 /л, количество тромбоцитов менее 75·10 9 /л. Повышение уровня креатинина на 50% и более первоначального содержания требует повторного измерения клиренса креатинина. Возрастание уровня билирубина требует интенсивной дезинтоксикационной терапии. Исследование костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. Уровень метотрексата в плазме определяют сразу же после окончания инфузии, а также через 24, 48 и 72 ч (для выявления признаков интоксикации, которую купируют введением кальция фолината).

Во время лечения в повышенных и высоких дозах необходимо следить за рН мочи (реакция должна быть щелочной в день введения и в последующие 2–3 дня). Для этого в/в (капельно) вводят смесь из 40 мл 4,2% раствора натрия гидрокарбоната и 400–800 мл изотонического раствора натрия хлорида накануне, в день лечения и в последующие 2–3 дня. Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах сочетают с усиленной гидратацией (до 2 л жидкости в сутки).

Следует обратить особое внимание на случаи снижения кроветворной функции костного мозга, вызванные применением лучевой терапии, химиотерапии или длительным применением некоторых препаратов (сульфаниламиды, производные амидопирина, хлорамфеникол, индометацин). В таких случаях обычно ухудшается общее состояние, что представляет наибольшую опасность для больных молодого и пожилого возраста.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита. При появлении признаков пульмональной токсичности (особенно сухой кашель без мокроты) лечение метотрексатом рекомендуется прекратить из-за риска, возможно, необратимого токсического действия на легкие. С осторожностью назначают больным с нарушенной функцией печени и/или почек (дозы снижают).

Следует избегать применения алкоголя и препаратов, обладающих гепатотоксичностью, т.к. их использование при лечении метотрексатом увеличивает риск поражения печени; длительного пребывания на солнце. При комбинированном лечении следует принимать каждый препарат в назначенное время; при пропущенной дозе препарат не принимают, дозу не удваивают.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами, следует избегать контакта с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями. Применять живые вирусные вакцины у больных лейкозом в стадии ремиссии не следует по крайней мере в течение 3 мес после последнего курса химиотерапии. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, следует отсрочить.

Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требует немедленной консультации врача.

Соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (безопасной бритвой, ножницами), избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травмы.

Наличие асцита, плевральных экссудатов, выпота в области операционных ран способствует накоплению метотрексата в тканях и усилению его действия, что может привести к интоксикации организма.

Стоматологические вмешательства следует по возможности завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен). В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток.

У больных с развившейся в результате применения метотрексата тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности (ограничение частоты венопункций, отказ от в/м инъекций, проведение анализов мочи, кала и секретов на скрытую кровь; предотвращение запоров, отказ от употребления ацетилсалициловой кислоты и т.д.), при лейкопении — тщательно следить за развитием инфекций. У больных с нейтропенией при повышении температуры применение антибиотиков необходимо начинать эмпирически.

Особые указания

Метотрексат для инъекций в виде лиофилизированного порошка в связи с присутствием консерванта не пригоден для интратекального введения.

Следует избегать зачатия во время лечения метотрексатом и после него (мужчинам — 3 мес после лечения, женщинам — не менее одного овуляционного цикла). После проведения курса лечения метотрексатом рекомендуется применение кальция фолината для уменьшения токсических эффектов высоких доз препарата.

Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата.

50 лет применения метотрексата в ревматологии

Для лечения воспалительных ревматологических заболеваний используют очень большое число препаратов с различной химической структурой и фармакологическими свойствами, общими механизмами действия которых является способность подавлять развитие воспаления [1]. Среди современных противоревматических лекарственных средств особое место занимает метотрексат (МТ), первое сообщение о применении которого в ревматологической практике появилось около 50 лет назад. Однако только в последние годы МТ стали рассматривать как один из наиболее мощных и эффективных противовоспалительных препаратов для лечения не только ревматических, но и многих других иммуновоспалительных заболеваний человека [1, 2] (табл. 1).

Механизм действия

Напомним, что МТ относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой (птиролглютаминовой) кислоте, от которой отличается заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты.

Очевидно, что терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения МТ, во многом определяются антифолатными свойствами препарата. В организме человека фолиевая кислота расщепляется ферментом дегидрофолатредуктазой (ДГФ) с образованием метаболически активных продуктов – дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, которые принимают участие в конверсии гомоцистеина в метионин, образовании пуринов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Одним из основных фармакологических эффектов МТ является инактивация ДГФ. Кроме того, в клетке МТ подвергается полиглютамилированию с образованием метаболитов, которые имеют очень важное значение в реализации биологической активности МТ. Эти метаболиты в отличие от “нативного” МТ оказывают ингибиторное действие не только на ДГФ, но на “дистальные” фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (АИКАР) трансамилазу и др. Предполагается, что полное ингибирование ДГФ, приводящее к снижению синтеза ДНК, имеет место главным образом при назначении сверхвысоких доз МТ (100–1000 мг/м2) и составляет основу антипролиферативного действия препарата, имеющего важное значение при лечении онкологических больных. Напротив, при использовании низких доз МТ, фармакологические эффекты препарата связаны с действием его глутаминированных метаболитов, ингибирующих активность АИКАР, что ведет к избыточному накоплению аденозина. В этой связи следует напомнить, что аденозин – пуриновый нуклеозид, образующийся после внутриклеточного расщепления АТФ, обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов и моделировать иммунные и воспалительные реакции.

В целом эти данные позволяют рассматривать МТ, по крайней мере при использовании его в низких дозах, не как антипролиферативный (иммуносупрессивный) агент, а как представитель нового класса нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), противовоспалительный эффект которого связан не с ингибированием синтеза простагландинов (как у классических НПВП), а со стимуляцией высвобождения аденозина в очаге воспаления (табл. 2).

Наконец, некоторые фармакологические эффекты МТ могут быть связаны с влиянием на синтез полиаминов, которые необходимы для пролиферации клеток и синтеза белка и принимают участие в клеточно-опосредованных иммунных реакциях.

Противовоспалительный эффект МТ был продемонстрирован в экспериментальных исследованиях на моделях адъювантного артрита, артрита, индуцированного иммунизацией стенкой стрептококка и коллагенового артрита. В клинических исследованиях было показано, что при использовании МТ клиническое улучшение наступает значительно быстрее, чем при лечении другими базисными препаратами, в том числе цитостатическими, имеет четкую зависимость от дозы, быстро исчезает после отмены препарата и коррелирует со снижением концентрации острофазовых белков.

Учитывая фундаментальную роль дефектов иммунорегуляции в иммунопатогенезе воспалительных ревматических заболеваний, особый интерес представляют данные, касающиеся влияния препарата на синтез “иммунорегуляторных” и “противовоспалительных” цитокинов [3].

В целом создается впечатление, что на фоне лечения низкими дозами МТ наблюдается переключение синтеза цитокинов с Th1 (ИЛ-2, g-ИФ) на Th2- тип (ИЛ-10), что и позволяет объяснить выраженный противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты низких доз препарата, особенно очевидные при так называемых Th1-зависимых заболеваниях человека, таких, как ревматоидный артрит (РА). Другой точкой приложения МТ является ингибирование продукции протеолитических ферментов (коллагеназа и стромелизин), играющих важное значение в деструкции суставов при РА. Наконец, совсем недавно были получены данные о том, что in vitro МТ стимулирует дифференцировку моноцитов и экспрессию Fas-антигена, что ассоциируется с усилением высвобождения антивоспалительных цитокинов (растворимый антагонист ИЛ-1 и рФНО-75Р) и ингибирование синтеза ИЛ-1b. При этом усиление дифференцировки моноцитов ассоциируется с увеличением чувствительности этих клеток к ФНО-индуцированному апоптозу. В целом эти данные позволяют предположить, что один из вероятных механизмов антивоспалительного действия МТ связан с подавлением рекрутирования незрелых и “воспалительных” моноцитов из костного мозга в зону воспаления и снижением продолжительности жизни этих клеток в воспаленных тканях.

Режим дозирования

МТ выпускается в таблетках по 2,5, 5 и 10 мг и в растворах для инъекций (флаконы по 1 мл и флаконы и ампулы по 5 мл), содержащих в 1 мл 10 мг МТ.

При ревматических заболеваниях МТ назначают 1 раз в неделю (перорально или парентерально), поскольку более частый прием препарата, ассоциируется с развитием острых и хронических токсических реакций. В связи с возможной непереносимостью одномоментного приема больших доз препарата рекомендуется назначать его дробно, с 12-часовым интервалом, в утренние и вечерние часы. Начальная доза МТ в большинстве случаев не должна превышать 7,5 мг в 1 нед, а у лиц пожилого возраста – 5 мг в 1 нед. Эффект оценивают через 4–8 нед, в случае его отсутствия при нормальной переносимости дозу МТ постепенно увеличивают по 2,5 мг в неделю, поскольку клиническая эффективность МТ имеет четкую зависимость от дозы. При этом суммарная недельная доза при пероральном приеме не должна превышать 25 мг. Это связано как с возможностью развития токсических реакций, так и с ухудшением всасывания более высоких доз препарата в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).

При повышении дозы МТ, оценку токсичности проводят через 6 дней после приема препарата. Парентеральное введение МТ используют при неэффективности перорального приема или при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ. Необходимо иметь в виду, что отсутствие эффекта при пероральном приеме МТ в ряде случаев связано не только с неэффективностью самого перпарата, сколько с низкой абсорбцией в ЖКТ, не позволяющей достичь оптимальной концентрации препарата в крови.

Отмена МТ, как правило, приводит к обострению заболевания в сроки между 3-й и 4-й неделей. Хотя негативное влияние терапии МТ на заживление ран и развитие послеоперационных инфекционных осложнений не доказано, рекомендуется отменить препарат за неделю до предполагаемого оперативного вмешательства и не назначать его в течение 2 нед после операций. Особое значение имеет взаимодействие МТ и НПВП, поскольку такая комбинация наиболее часто используется при лечении различных ревматических заболеваний. На фоне лечения МТ следует избегать назначения салицилатов и использовать НПВП короткого действия. Некоторые авторы рекомендуют в день приема МТ заменять НПВП глюкокортикоидами (ГК) в низких дозах.

Побочные явления и методы их коррекции

Основные подходы, направленные на предотвращение развития побочных эффектов, уменьшения токсичности МТ и наблюдения за больными, суммированы в табл. 3.

Несмотря на то что те или иные побочные явления отмечаются у большинства больных, получающих низкие дозы МТ, в целом соотношение эффективность/токсичность МТ существенно лучше, чем других базисных противоревматических препаратов [4]. Фактически частота токсических реакций на фоне лечения МТ приближается к таковой и даже ниже, чем при приеме некоторых НПВП. Примечательно, что пожилой возраст пациентов не является ведущим фактором, определяющим нарастание токсичности (и снижение эффективности) лечения этим препаратом. Тяжелые побочные реакции (пневмонит, тромбоцитопения, нарушение функции печени) чаще всего развиваются в первый год лечения МТ, в течение последующих лет не отмечается кумулирования токсических реакций.

В целом побочные реакции, развивающиеся на фоне лечения МТ (табл. 4), могут быть условно разделены на 3 основные категории:

Реакции, связанные с дефицитом фолатов (стоматит, супрессия кроветворения), которые поддаются коррекции при назначении фолиевой или фолиниковой кислот

“Идиосинкразические” или аллергические реакции (пневмонит), которые иногда купируются при прерывании лечения

Реакции, связанные с накоплением полиглютаминированных метаболитов (поражение печени).

Имеются данные о достоверном снижении частоты и выраженности побочных явлений лечения МТ (за исключением цитопении и поражения легких) при назначении фолиевой кислоты в дозе 5–50 мг в 1 день. Наряду с фолиевой кислотой можно использовать фолинат кальция, представляющий собой синтетическую форму редуцированного метаболически активного коэнзима фолата (5-формилтетрагидрофолиевая кислота), для последующего расщепления которого необходимость в дигидрофолатредуктазе отстуствует. Препарат специально создан для преодоления метаболического блока, возникающего при введении высоких доз МТ, и используется как антидот при токсических реакциях на МТ и профилактически для снижения частоты и выраженности побочных действий лечения высокими дозами препарата.

По данным метаанализа рандомизированных контролируемых исследований, прием фолиевой кислоты, если ее назначили сразу или в течение первых 6 мес лечения МТ, сопровождается 70% снижением частоты гастроэтерологических побочных явлений. Следует обратить внимание на необходимость назначения фолиевой кислоты не ранее чем через 24 ч после приема МТ и в дозе, более низкой, чем доза МТ. Имеются данные о том, что назначение фолиевой кислоты (5 – 27,5 мг/сут) позволяет снизить уровень гомоцистеина, а следовательно, уменьшить риск развития сердечно-сосудистой патологии.

Развитие резистентности к МТ представляет собой серьезную проблему у больных, леченных высокими дозами препарата по поводу злокачественных новообразований. Вероятность формирования резистентности к низким дозам МТ подтверждают данные клинических исследований, в которых определяли возможность обострения заболевания на фоне стабильных, ранее эффективных доз МТ и необходимость постепенного увеличения дозы в процессе длительного лечения. Полагают, что резистентность к МТ может быть связана с нарушением транспорта МТ в клетку, ослаблением полиглутаминирования, нарушением связывания препарата с ДГФР, усилением разрушения полиглутаминированных метаболитов МТ или снижением афинности аденозиновых рецепторов.

Применение метотрексата при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека, частота которого в популяции достигает 1%. Внедрение в клиническую практику терапии низкими дозами МТ является важнейшим достижением в лечении РА. Эффективность МТ в дозе 7,5–25 мг в 1 нед при РА (включая “ранний”) в сравнении с плацебо и другими противоревматическими препаратами (в том числе у больных, резистентных к другим базисным противоревматическим препаратам) подтверждена во многих контролируемых исследованиях [1,2,4].

Клинический эффект на уровне 50% по критериям Американской коллегии ревматологов или WHO/EULAR отмечен у 70% больных и сочетался со снижением потребности в ГК и НПВП. Действие препарата начинается весьма быстро (между 4- и 8-й неделями) и достигает максимума к 4-му месяцу. Однако полная ремиссия развивается довольно редко, а при отмене препарата обычно возникает обострение. Важным достоинством МТ является возможность его приема в течение длительного времени без уменьшения активности и развития побочных явлений. Установлено, что более половины больных продолжают принимать препарат и через 5–10 лет после назначения. Это значительно превосходит возможность длительного лечения другими базисными противоревматическими препаратами. Примечательно, что отсутствие эффекта является основанием для прекращения лечения менее чем у 10% больных.

К важным параметрам, отражающим эффективность МТ при РА, относится его влияние на выраженность рентгенологического прогрессирования деструкции суставов кистей и стоп, которая, однако, наблюдается далеко не у всех больных. По оценке R. Rau, MT замедляет рентгенологическое прогрессирование только у тех больных, у которых удалось подавить общую воспалительную активность болезни.

МТ занимает центральное место в комбинированной терапии РА, которая позволяет снизить дозы МТ, и таким образом улучшить переносимость лечения и уменьшить риск побочных явлений. Особый интерес вызывает изучение возможности комбинированной терапии МТ и циклоспорином А (ЦсА), который является одним из наиболее мощных лекарственных средств с селективной иммунопрессивной активностью. В недавних исследованиях было установлено, что сочетанный прием МТ и ЦсА приводит к повышению концентрации МТ в плазме крови на 26% и снижению концентрации основного метаболита МТ (7–ОН–МТ) на 80%. При этом какого-либо изменения метаболизма самого ЦсА не наблюдается. Таким образом, в процессе комбинированной терапии МТ и ЦсА наблюдается новый, ранее не известный, тип синергического действия лекарственных препаратов, который, с одной стороны, может обусловливать усиление противовоспалительного действия МТ, а с другой – ослабление побочных реакций, обусловленных накоплением токсического метаболита 7–ОН–МТ. У больных с тяжелым РА, у которых на фоне монотерапии МТ отмечается неполное клиническое улучшение, комбинированное лечение МТ в сочетании с ЦсА позволяет достигнуть достоверного улучшения ряда показателей суставного синдрома. Примечательно, что частота побочных проявлений у больных, получавших комбинированную терапию МТ и ЦсА и монотерапию МТ, была примерно одинаковой. Совсем недавно были получены данные о том, что клиническое улучшение, достигнутое на фоне комбинированной терапии МТ и ЦсА в течение первых 6 мес, сохраняется у больных в течение последующих 6 мес. У пациентов, которые в течение предшествующих 6 мес получали монотерапию МТ с недостаточным клиническим эффектом, удается достигнуть клинического улучшения в процессе комбинированной терапии МТ и ЦсА. Другой перспективной комбинацией является сочетание МТ с введением моноклональных антител к фактору некроза опухоли-a (ФНО-a). Выявлено синергическое действие МТ и антител, проявляющееся в увеличении длительности клинического улучшения. Примечательно, что одна из причин синтергического действия может быть связана со способностью МТ снижать иммуногенность антител. Предварительные результаты свидетельствуют о перспективности комбинированной терапии МТ с другими “биологическими” препаратами, такими, как антагонист ИЛ-1 рецептора Etanercept (растворимый 55Р-ФНО-a, соединенный с Fc доменом IgG1 человека).

Имеются данные об успешном лечении МТ больных синдромом Фелти. У подавляющего большинства больных на фоне лечения низкими дозами МТ (7,5 мг/сут) наблюдаются увеличение уровня гранулоцитов и снижение СОЭ в среднем через 4–6 нед от начала терапии. Лечение МТ позволяет достигнуть ремиссии или значительного клинического улучшения у лиц, с болезнью Стилла взрослых.

В последние годы появилось несколько сообщений о возможности интенсификации лечения МТ больных РА с очень высокой активностью болезни, тяжелыми системными проявлениями, рефрактерных к стандартным дозам МТ или другим базисным противоревматическим препаратам. Эффективность внутривенного введения высоких доз МТ при РА особенно убедительна в случаях торпидного течения заболевания и при ревматоидном васкулите. Вероятно, можно ожидать повышения эффективности пульс-терапии МТ при ее синхронизации с программным плазмаферезом, по аналогии с интенсивной терапией системной красной волчанки.

Читайте также:  Биопсия молочной железы Показания к проведению и результаты биопсии молочной железы

МТ зарекомендовал себя как перспективный препарат для локальной терапии. Появились сообщения об успешном применении МТ в виде внутрисуставных инъекций у больных с синовитом, резистентным к ГК.

Таким образом, теоретическое обоснование и широкое использование МТ в клинической практике для лечения хронических воспалительных заболеваний человека (в первую очередь ревматических) несомненно явились одним из наиболее ярких достижений медицины конца ХХ века и по значимости не многим уступают внедрению ГК и НПВП.

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М. М-Сити. 1996; 345.

2. Alarcon G.S. Methotrexate: Its use for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic disorders. In. Arthritis and Allied Conditions. A Text book of rheumatology, 13 th Edition. Ed. W.J. Koopman. Williams & Wilkins. Baltimore, Philadelphia, London. 1997; 1: 679–98.

3. Cronstein B.N. The mechanism of action of methotrexate. Rheum. Dis. Clin. North. Amer. 1997; 23: 739–55.

4. Furst D.E. The rational use of methotrexate in rheumatoid arthritis. Br.J. Rheumatol. 1997;36: 1196–204.

Метотрексат: великий и ужасный

Нет-нет, сегодня речь пойдет совсем не о Великом и Ужасном Гудвине из Изумрудного города ) Метотрексат… Что только не приписывают этому препарату, как только его не называют (опасная химиотерапия, страшный яд и отрава, и это только самые скромные эпитеты). Страх перед метотрексатом порой даже больше, чем перед самим ревматическим заболеванием. Пациенты в тайне его ненавидят и мечтают поскорее с него «слезть», рисуя в воображении страшные картинки непоправимого вреда организму. А между тем, метотрексат является одним из основных препаратов, используемых в ревматологии. Так кто же он: друг или враг? Бояться или принимать без страха? Будем разбираться сегодня…

Среди современных лекарственных средств, применяемых для лечения ревматоидного артрита и других ревматических заболеваний, особое место занимает метотрексат. Еще в начале 80-х годов прошлого века было проведено несколько клинических испытаний эффективности препарата в дозе 7,5–15 мг/нед, а позднее – до 25 мг/нед у больных ревматоидным артритом. Оценивали клиническую эффективность препарата и ее зависимость от дозы. До начала 90-х годов метотрексат рассматривали как препарат резерва, лечение которым начинали при неэффективности других базисных противовоспалительных препаратов (БПВП). В настоящее время метотрексат получил статус «золотого стандарта» среди БПВП, используемых для лечения ревматоидного артрита, думаю, вы слышали эту фразу не раз. По предварительным оценкам, только для лечения ревматоидного артрита метотрексат используют более полумиллиона (!) пациентов. Уникальное место метотрексата в лечении ревматоидного артрита определяется многими обстоятельствами.

Во-первых, эффективность метотрексата была подтверждена в большом числе открытых контролируемых исследований и наблюдений. Было показано, что при лечении метотрексатом эффективность сохраняется дольше, а токсичность менее выражена, чем при использовании других базисных препаратов. В России метотрексат для лечения больных ревматоидным артритом, в том числе его ранних вариантов, используется с 1984 г., максимальная длительность непрерывной терапии составляет 28 лет (в среднем – 14,8 года) (по данным НИИ Ревматологии). По данным австралийских ревматологов, 75,4% больных используют метотрексат более 6 лет и 53% – более 12 лет. Предварительные результаты свидетельствуют о фармакоэкономических преимуществах метотрексата перед другими базисными противовоспалительными препаратами. Кроме того, есть исследования, которые подтверждают более низкую летальность при длительной терапии метотрексатом по сравнению с другими базисными препаратами.

Уникальное место метотрексата в лечении ревматоидного артрита определяется и тем, что в настоящее время он является одним из самых эффективных стандартных БПВП и может назначаться на любой стадии артрита. Он отличается самой высокой длительностью непрерыв- ного применения и простым дозированием. Для терапии меторексатом характерны хорошо известные и контролируемые (. ) токсические реакции, а также относительно низкая стоимость лечения.

Механизм действия

В основе механизма действия метотрексата лежат его антифолатные свойства. Противовоспалительная активность относительно низких доз препарата (10–20 мг/нед) в отличие от сверхвысоких доз (100–1000 мг/м2 ) реализуется за счет активности его производных, способных индуцировать образование мощного антивоспалительного медиатора — аденозина. К аденозин-зависимым эффектам метотрексата относят снижение синтеза провоспалительных цитокинов интерлейкина-6, -8, -10, фактора некроза опухоли (ФНО) и др. Эти эффекты позволяют рассматривать метотрексат, назначаемый для лечения ревматических заболеваний, не как иммуносупрессивный (подавляющий иммунитет), а больше как противовоспалительный препарат, что подтверждается клинической практикой. Метотрексат обладает очевидной иммуномодулирующей активностью, подавляя синтез провоспалительных и стимулируя синтез антивоспалительных веществ.

Фармакологические свойства

При приеме внутрь метотрексат, претерпевая некоторые изменения, поступает в печень через воротную вену. После приема метотрексата в дозе 10–25 мг абсорбция препарата колеблется от 25 до 100% (в среднем 60–70%). Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 2–4 часа. Хотя прием метотрексата с пищей замедляет достижение пиковой концентрации, его абсорбция и биодоступность не меняются, поэтому препарат можно принимать с пищей. Метотрексат связывается с альбумином, выводится преимущественно почками (80%) и в меньшей степени – печенью (10–30%). Развитие почечной недостаточности приводит к замедлению выделения препарата и увеличивает его токсичность. Метаболиты метотрексата (то есть вещества, образуемые в процессе трансформации в организме) обнаруживаются внутри клеток в течение ≥7 дней после однократного применения, что и определяет частоту приема препарата 1 раз в неделю.

Побочные эффекты

Побочные эффекты, развивающиеся на фоне лечения метотрексатом, могут быть условно разделены на три основные группы:

1) эффекты, связанные с дефицитом фолатов (стоматит, угнетение кроветворения), обычно поддаются коррекции при назначении фолиевой или фолиниевой кислот и/или отмене метотрексата (временной или постоянной). Применение метотрексата без назначения фолиевой кислоты недопустимо.

2) аллергические реакции, которые иногда устраняются при прерывании лечения. Предвестниками таких реакций можно считать появление немотивированного сухого кашля при быстром изменении температуры окружающей среды, например при выходе на улицу, или, наоборот, одышку;

3) реакции, связанные с накоплением активных метаболитов препарата (поражение печени). По данным метаанализа плацебоконтролируемых рандомизированных клинических исследований (РКИ), частота побочных реакций на фоне лечения метотрексата составляет примерно 22%, а у пациентов, получавших плацебо, – 7%.

Желудочно-кишечный тракт

Тошнота и рвота обычно появляются через 1–8 дней после приема метотрексата и длятся 1–3 дня, но могут возникнуть в любой срок лечения. В этом случае необходима временная отмена препарата и переход на подкожное введение препарата. При слабовыраженной тошноте в день приема препарата и/или на следующий день можно применять ситуационно мотилиум. Метотрексат может замедлять рубцевание язв желудка и двенадцатиперстной кишки, особенно на фоне одновременного применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Язвенное поражение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ является относительным противопоказанием для назначения метотрексата. С другой стороны, метотрексат является самым распространенным и доступным препаратом для лечения артрита, поэтому выявление язвенного поражения слизистой оболочки указывает лишь на необходимость целенаправленного и тщательного противоязвенного лечения, а не на исключение метотрексата из терапии. Часто пациенты многие годы успешно лечатся метотрексатом без рецидива острых язв желудка, тем более что при эффективности метотрексата удается отменить НПВП и уменьшается или исчезает такой источник стрессовых язв, как боль.

Печень

Наиболее частое побочное явление на фоне терапии – временное увеличение уровня аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ). Как правило, концентрация аминотрансфераз достигает максимума через 4–5 дней после приема препарата и сохраняется в течение 1–2 недель. Двукратное повышение уровня аминотрансфераз НЕ является основанием для отмены метотрексата, тогда как более существенное увеличение свидетельствует о необходимости снижения дозы или прерывания лечения. При кратном увеличении, помимо отмены метотрексата, обычно назначают гепатопротекторы. После нормализации уровня аминотрансфераз терапия возобновляется в меньшей дозе, а в последующем дозу можно увеличить или оставить без изменения. Данные, касающиеся вероятности развития цирроза печени на фоне лечения, противоречивы. Имеются сообщения о том, что поражения печени на фоне лечения метотрексатом чаще наблюдаются у больных псориазом. Изменения печени при морфологическом исследовании обнаруживают только у 3–11% больных, получающих метотрексат более 2 лет, но цирроз печени развивается очень редко (примерно у 1 на 1000 больных). Считается достаточным регулярный контроль уровня аминотрансфераз в качестве раннего и надежного маркера поражения печени. В этой связи принципиальное значение имеют полный отказ больных от алкоголя. Страдающие псориазом и псориатическим артритом чаще имеют более серьезное поражение печени и более высокий уровень прогрессирования поражения печени, чем больные ревматоидным артритом. К факторам риска поражения печени на фоне лечения относятся:

  • употребление алкоголя,
  • отсутствие приема фолиевой кислоты,
  • общая доза метотрексата и длительность терапии,
  • наличие сахарного диабета,
  • ожирение,
  • пожилой возраст.

У пациентов с ревматоидным артритом, получающих метотрексат, контроль уровня аминотрансфераз должен проводиться не реже 1 раза в 3 месяца!

Метотрексат и вирусные гепатиты

Серьезной проблемой является назначение метотрексата при наличии носительства вирусов гепатита В и/или С. Определение маркеров гепатита В и С включено в стандарты обследования больных до назначения метотрекста. Однако при выявлении HBsAg или анти-HCV дальнейшие исследования для определения вирусемии и ее выраженности, как правило, не проводятся. По-видимому, неполное обследование, а также отсутствие длительных наблюдений нередко являются причинами спокойного отношения к назначению метотрексата таким пациентам.

Система кроветворения

Изменения показателей крови на фоне терапии метотрексатом наблюдаются относительно редко (не более 1–3% случаев). Описаны случаи лейкопении, тромбоцитопении, мегалобластной анемии, панцитопении. Панцитопения (то есть снижение всех показателей крови) является смертельно опасным осложнением терапии. Тяжесть этого состояния коррелирует с дозой препарата, наличием почечной недостаточности, сопутствующей инфекции, дефицитом фолиевой кислоты, сочетанием метотрексата с другими токсическими препаратами. Прием фолиевой кислоты не исключает развития панцитопении, к сожалению. Наибольшему риску развития тяжелой цитопении подвержены пожилые больные. Нормализация кроветворения после отмены препарата у большинства больных происходит в пределах 2 недель, но в некоторых случаях возникает необходимость в назначении высоких доз фолатов и даже колониестимулирующего фактора. Помимо цитопении, то есть снижения показателей крови, метотрексат в ряде случаев способен вызывать лейкоцитоз (то есть повышения уровня лейкоцитов) без развития инфекции.

Инфекционные осложнения на фоне терапии метотрексатом развиваются относительно часто. Это могут быть рецидивирующие респираторные заболевания, гнойный бронхит, реже — необычайно тяжелые грибковые и вирусные инфекции – нокардиоз, легочный аспергиллез и токсоплазмоз, герпес, криптококкоз, пневмоцистная пневмония. Развитие тяжелых инфекций является основанием для срочной отмены метотрексата. Но к счастью, по данным ряда исследований, длительный прием метотрексата НЕ ассоциируется с повышением риска инфекционных осложнений.

Тератогенность

Метотрексат обладает эмбриотоксичностью и оказывает тератогенное действие. Низкие дозы метотрексата могут приводить к развитию дефектов у плода, например, так называемого «метотрексатного синдрома». У детей, рожденных от матерей, принимавших препарат во время беременности, описаны задержка развития и умственные нарушения. Поскольку даже однократный прием низкой дозы метотрексата может приводить к развитию дефектов у плода, прием этого препарата противопоказан беременным или женщинам, планирующим беременность! Метотрексат длительно задерживается в клетках, поэтому перед зачатием рекомендуется период «отмывки» не менее 3–6 мес.

Сердечно-сосудистая система

Важное достоинство метотрексата, отличающее его от других базисных препаратов, – это снижение риска сердечно-сосудистых осложнений, являющихся основной причиной преждевременной смерти больных ревматоидным артритом. По данным литературы и многочисленных исследований последних лет, у больных ревматоидным артритом на фоне лечения метотрексатом наблюдается снижение смертности от сердечно-сосудистых осложнений (до 70%. ) по сравнению с больными, получающими другие БПВП. Предполагают, что благоприятное действие метотрексата на сердечно-сосудистую систему может быть связано с усилением образования аденозина. Однако у многих больных выявляется гиперхолестеринемия (повышение уровня холестерина в крови), что требует назначения статинов. У пациентов с ревматоидным артритом часто отмечают повышение концентрации гомоцистеина и нарушение его метаболизма независимо от лечения. Гипергомоцистеинемия рассматривается как фактор риска тромбообразования. Это свидетельствует о необходимости продолжительных исследований с оценкой всех возможных факторов, определяющих развитие и прогрессирование патологии сердечно-сосудистой системы у больных.

Гриппоподобный синдром или постдозовые реакции

Описаны случаи появления через 24 часа после приема метотрексата болей в суставах и мышцах, общего недомогания, иногда сопровождающихся лихорадкой и продолжающихся от 1 до 4 суток. Эти реакции указывают на необходимость отмены лечения и рассматриваются как вторая по частоте причина после желудочно-кишечных симптомов. У некоторых больных наблюдаются головная боль, нарушение памяти, светобоязнь. К сожалению, на головную боль разной степени выраженности и снижение памяти жалуются многие пациенты. Это еще одна область, требующая изучения и определения подходов к снижению частоты неблагоприятных реакций. Весьма ограниченное в настоящее время количество доступных и эффективных БПВП делает невозможной отмену метотрексата у многих больных с головной болью и/или жалобами на некоторое снижение памяти. В то же время развитие постдозовой реакции во всех случаях требует отмены препарата.

Метотрексатовый нодулез

У больных, получающих метотрексат, описано развитие подкожных узелков, отличающихся от ревматоидных узлов меньшим размером и нетипичной локализацией, это и называется метотрексатовым нодулезом (узлообразованием). Обычно эти нетипичные узелки локализуются на кистях. Метотрексатовый нодулез может развиться у больных, серонегативных по ревматоидному фактору (РФ) и в период ремиссии артрита. Имеются данные о том, что назначение гидроксихлорохина в большинстве случаев приводит к регрессу нодулеза.

Метотрексат при псориатическом артрите

Для лечения псориатического артрита метотрексат применяется с 1964 года. По сравнению с другими базисными препаратами переносимость метотрексата при этом заболевании хорошая, а частота прерывания терапии ниже, чем при назначении других препаратов. Однако у 10–30% больных возникают побочные эффекты, требующие отмены препарата. Поражение печени развивается в 3 раза чаще, чем при лечении метотрексатом больных ревматоидным артритом. Метотрексат давно применяется для терапии тяжелых форм псориаза и псориатического артрита. В настоящее время доза метотрексата обычно составляет 20–30 мг/нед, поддерживающая доза – 10–15 мг/нед. Обычно показания для назначения метотрексата при псориазе и псориатеском артрите следующие:

    ;
  • быстро прогрессирующее течение заболевания;
  • высокая лабораторная активность;
  • развитие тяжелых кожных вариантов псориаза (экссудативного, пустулезного, эритродермического);
  • низкая эффективность или плохая переносимость НПВП и глюкокортикоидов;н
  • неэффективность других БПВП.

Болезнь Стилла у взрослых

Получены положительные результаты применения метотрексата в дозе до 20 мг/нед: улучшение и развитие ремиссии заболевания, существенное снижение дозы гормональных препаратов, положительная динамика лабораторных показателей.

Дерматомиозит/полимиозит

Эффективность метотрексата в терапии этих заболеваний не зависит от способа введения (перорально или внутривенно) и составляет 50–75%. Метотрексат часто используется в сочетании с глюкокортикоидами. Терапию начинают с небольшой дозы (7,5–10 мг/нед), которую повышают до 25–30 мг/нед. При плохой переносимости перорального метотрексата назначают внутривенный способ введения. Другие способы (подкожный, внутримышечный) в этих случаях недопустимы. Дозу препарата снижают постепенно под тщательным контролем клинических проявлений и уровня КФК.

Ревматическая полимиалгия и гигантоклеточный артериит

У больных пожилого возраста, страдающих этими заболеваниями, в лечении которых используются глюкокртикоиды, назначение метотрексата в дозах 10–12,5 мг/нед в ряде исследований рассматривалось как возможность более быстрого снижения дозы гормонов и поддержания ремиссии.

Подкожное применение метотрексата

В клинической практике метотрексат чаще всего используется перорально, однако в последнее время наблюдается тенденция к более широкому подкожному введению препарата, особенно в дозах ≥20 мг/нед. Теоретическим обоснованием подкожного применения метотрексата является широкая вариабельность его доступности при пероральном приеме (20–80%), тогда как доступность подкожно вводимого метотрексата значительно выше и более стабильна. По данным ряда авторов, перевод пациентов с парентерального на пероральный прием метотрексата приводил к нарастанию клинической активности болезни в 49–71% случаев и развитию нежелательных побочных эффектов (тошнота, повышение уровня аминотрансфераз). При возобновлении парентерального введения метотрексата у большинства пациентов отмечалась нормализация подобных нарушений. R.K. Moitra и соавт. проанализировали результаты парентерального применения метотрексата у 102 больных, принимавших его ранее внутрь в течение 3–135 мес, и отметили повышение клинического эффекта и снижение СОЭ примерно у половины больных. В 2010 г. в России появился метотрексат в предзаполненных шприцах для подкожного введения (Методжект), что открыло новые возможности для оптимизации терапии ревматоидного артрита.

Метотрексат

Метотрексат — международное название препарата.

Выпускается в виде таблеток содержащих по 2,5; 5 и 10 мг метотрексата, растворов для инъекций по 10 мг в 1 мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий по 100мг в 1 мл.

Что такое метотрексат и как он действует?

Метотрексат относится к группе антиметаболитов – аналогов фолиевой кислоты. Угнетает обмен фолиевой кислоты и синтез ДНК. Является цитостатическим и противоопухолевым средством. В дозах, применяемых в ревматологии, обладает иммуноподавляющим и антипролиферативным (замедляет деление клеток) эффектом.

Для чего используют метотрексат?

Метотрексат показан при ревматоидном артрите, ювенильном ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилоартрите, псориазе, псориатическом артрите, дерматомиозите, системной красной волчанке. Метотрексат назначается для подавления воспалительной и иммунологической активности заболевания, для предотвращения прогрессирования заболевания, развития осложнений.

Что нужно сообщить врачу перед началом лечения метотрексатом?

  • о наличии хронического заболевания печени или почек
  • о реакции на лекарственные средства
  • о приеме любых других лекарств, включая безрецептурные лекарственные средства, витамины
  • о наличии хронического инфекционного процесса (герпес, туберкулез, грибковое поражение, сифилис и т.п.)
  • о беременности и кормлении грудью

Каковы правила приема метотрексата?

  • Принимайте препарат, как назначил врач. Препарат назначается, как правило, однократно 1 раз в неделю в виде таблеток или внутримышечных инъекций. В условиях стационара возможно введение высоких доз препарата внутривенно.
  • Прием метотрексата требует постоянного контроля за клинико-лабораторными показателями (количество лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, концентрация мочевины, креатинина, билирубина, уровень печеночных ферментов) – 1 раз в 2 недели.
  • Метотрексат в виде таблеток принимают перед приемом пищи не разжевывая, запивая водой.
  • Никогда не принимайте метотрексат в дозе большей, чем назначено врачом. Если вы приняли чрезмерную дозу — немедленно обратитесь к врачу.
  • Во время лечения носите упаковку лекарства с собой, поддерживайте постоянный запас препарата.

Что делать если вы пропустили прием метотрексата?

  • Примите пропущенную дозу лекарства сразу после того, как вспомнили.
  • Если вы пропустили прием препарата, и уже наступило время следующего приема, продолжайте прем метотрексата по прежнему графику.
  • Не принимайте двойную или дополнительную дозу препарата.

Что нужно, чтобы лечение было эффективным и безопасным?

  • Регулярно посещайте Вашего врача для оценки эффективности лечения метотрексатом.
  • Прием метотрексата необходимо сочетать с приемом фолиевой кислоты для уменьшения риска развития побочных эффектов.
  • Регулярно контролируйте показатели общего и биохимического анализов крови
  • При необходимости приема метотрексата вместе с другими препаратами обязательно обсудите это с Вашим лечащим врачом.

Какие проблемы может вызвать прием метотрексата?

Лечение метотрексатом нередко вызывает развитие побочных эффектов:

  • Изменения в общем и биохимическом анализах крови
  • Диспепсические явления: тошнота, рвота, боли в животе
  • Аллергические реакции
  • Снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям (следует ограничить посещение общественных мест во время эпидемий острых респираторно-вирусных инфекций)
  • Развитие побочных эффектов зависит от дозы препарата и индивидуальной чувствительности к препарату.

При появлении новых симптомов на фоне лечения метотрексатом необходимо проконсультироваться с лечащим врачом.

Как правильно хранить метотрексат?

Препарат следует хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 градусов, в недоступном для детей месте. Срок годности 3 года. Никогда не используйте препарат после истечения срока годности.

Метотрексат

Метотрексат — противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию метотрексата быстропролиферирующие ткани: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

Читайте также:  Бактерии в моче при беременности: что это значит, причины и лечение

Фармакокинетика

После приёма внутрь в дозе 30 мг/м 2 и ниже быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (биодоступность около 60 %). У детей с лейкемией показатель абсорбции колеблется от 23 до 95 %. Абсорбция значительно снижается при превышении дозы 80 мг/м 2 (возможно из-за эффекта насыщения). Максимальная плазменная концентрация (Cmax) достигается через 1–2 часа при пероральном и через 30–60 минут при внутримышечном введении. Приём с пищей замедляет время, необходимое для достижения Cmax, примерно на 30 минут, но уровень абсорбции и биодоступность не меняются.

После внутривенного введения быстро распределяется в пределах объёма, эквивалентного общему объёму жидкостей организма. Первоначальный объём распределения — 0,18 л/кг (18 % массы тела), равновесный объём распределения составляет 0,4–0,8 л/кг (40–80 % массы тела).

50–60 % циркулирующего в сосудистом русле метотрексата связано с белками (главным образом с альбумином).

В незначительной степени проникает через гематоэнцефалический барьер (в зависимости от применяемой дозы); после интратекального введения в значительных количествах поступает в системный кровоток. Секретируется в грудное молоко, проходит через плаценту (оказывает тератогенное действие на плод).

Метаболизируется в клетках печени и других клетках с образованием полиглутаматов (ингибиторы ДГФ и тимидилатсинтетазы), которые могут конвертироваться в метотрексат под действием гидролаз. Частично метаболизируется кишечной микрофлорой (после приёма внутрь). Незначительное количество полиглутаминированных производных удерживается в тканях длительное время. Время удерживания и продолжительность действия этих активных метаболитов зависит от типа клеток, ткани и вида опухоли. Незначительно метаболизируется (при приёме обычных доз) до 7-гидроксиметотрексата (растворимость в воде в 3–5 раз ниже, чем у метотрексата). Аккумуляция этого метаболита происходит при приёме высоких доз метотрексата, назначаемых для лечения остеосаркомы.

Конечный период полувыведения (T½) дозозависимый и составляет 3–10 часов при введении низких и 8–15 часов — высоких доз метотрексата. 80–90 % внутривенно введённой дозы выводится почками в неизменённом виде путём клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в течение 24 часов, и менее 10 % — с желчью. Клиренс метотрексата варьирует широко, снижается при высоких дозах.

Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

Показания

  • Острый лимфобластный лейкоз и неходжкинские лимфомы;
  • трофобластическая болезнь;
  • рак кожи;
  • рак шейки матки и вульвы;
  • рак пищевода;
  • болезнь Ходжкина;
  • плоскоклеточный рак головы и шеи;
  • рак почечной лоханки и мочеточников;
  • остеогенная и мягкоклеточная саркома;
  • саркома Юинга;
  • рак лёгкого;
  • рак молочной железы;
  • герминогенные опухоли яичка и яичников;
  • рак печени;
  • рак почки;
  • ретинобластома;
  • медуллобластома;
  • рак полового члена;
  • лимфогранулематоз;
  • рефрактерный псориаз (только при установленном диагнозе в случае резистентности к другим видам терапии);
  • ревматоидный артрит (при неэффективности других методов терапии).

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к метотрексату;
  • иммунодефицит;
  • анемия (в том числе гипо- и апластическая);
  • лейкопения;
  • тромбоцитопения;
  • лейкоз с геморрагическим синдромом;
  • печёночная или почечная недостаточность;
  • беременность;
  • лактация.

С осторожностью

Асцит, дегидратация, обструктивные заболевания желудочно-кишечного тракта, плевральный или перитонеальный выпот, хроническая почечная недостаточность, паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы — риск развития тяжёлого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесённые, включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амёбиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый); подагра (в том числе в анамнезе) или уратный нефроуролитиаз (в том числе в анамнезе), инфекции и воспаление слизистой оболочки полости рта, тошнота и рвота (потеря жидкости вследствие выраженной тошноты и рвоты может привести к усилению токсичности метотрексата), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, предшествующая химио- или лучевая терапия, астения.

При лечении метотрексатом злокачественных новообразований (дополнительно): ацидурия (pH мочи менее 7), угнетение костномозгового кроветворения.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Перед началом терапии метотрексатом у женщин детородного возраста должен быть проведён надёжный тест на беременность для исключения возможности проведения лечения у беременных.

При применении у людей метотрексат проявил тератогенные свойства; сообщалось о вызванных метотрексатом смерти плода, врождённых уродствах.

Ограниченное применение у беременных женщин (42) привело к увеличению частоты (1:14) мальформаций (краниальных, кардиоваскулярных, конечностей). В случаях прерывания терапии метотрексатом перед оплодотворением наблюдалось нормальное течение беременности.

В период лечения метотрексатом пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего метотрексат, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, следует решить вопрос о прерывании беременности в связи с риском побочного воздействия на плод.

Применение в период грудного вскармливания

Метотрексат выделяется с грудным молоком.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Пациентам во время лечения и как минимум в течение 6 месяцев после следует использовать надёжные методы контрацепции.

Поскольку метотрексат может оказывать генотоксическое действие, женщинам, планирующим беременность, рекомендуется пройти консультацию у специалиста-генетика, причём, по возможности, ещё до начала терапии; мужчинам должно быть рекомендовано рассмотреть возможность консервации спермы перед началом лечения.

Способ применения и дозы

Внутрь, внутривенно, внутримышечно, интралюмбально. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, состояния пациента, стадии заболевания, состояния системы кроветворения и применяемой схемы противоопухолевой терапии.

Побочные действия

Со стороны органов кроветворения

Лейкопения и тромбоцитопения (наиболее выражены через 7–10 дней после начала лечения и восстанавливаются через 7 дней), панцитопения, анемия, гипогаммаглобулинемия.

Со стороны пищеварительной системы

Снижение аппетита, тошнота, рвота, язвенный стоматит, гингивит, фарингит, редко — энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из желудочно-кишечного тракта, перфорация желудочно-кишечного тракта (возможно со смертельным исходом), в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) — гепатотоксичность (перипортальный фиброз и цирроз печени, некроз печени, жировая атрофия печени), повышение активности «печёночных» трансаминаз, панкреатит.

Со стороны нервной системы

Головная боль, сонливость, нарушение зрения, афазия, гемипарез, парез, судороги, при использовании в высоких дозах — транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность; после интратекального введения или при использовании в высоких дозах — повышение давления спинномозговой жидкости, острый химический арахноидит (боль в спине, нарушение зрения, спутанность сознания, судороги, головокружение, сонливость, повышение температуры тела, головная боль, необычная утомляемость), подострая миелопатия, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (развивается на фоне иммунодефицитных состояний, особенно у лиц старше 50 лет, в том числе на фоне приёма иммунодепрессантов — активация вирусов группы папова, которые в латентном состоянии имеются у 70 % здоровых людей).

Со стороны мочеполовой и мочевыделительной системы

Цистит, нефропатия, нарушение функции почек (азотемия, гематурия, гиперурикемия), нарушения овогенеза и сперматогенеза, дисменорея, олигоспермия, бесплодие, выкидыш, аномалии развития плода.

Со стороны кожных покровов

Бледность кожных покровов, кожная сыпь (в том числе эритематозная), кожный васкулит, алопеция (редко), фурункулёз, депигментация или гиперпигментация, угри, фотосенсибилизация, экхимозы, телеангиэктазии, эксфолиативный дерматит, обострение радиационного дерматита и фотоэритемы.

Аллергические реакции

Лихорадка, озноб, зуд, сыпь, крапивница, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилаксия.

Со стороны органов чувств

Конъюнктивит, тяжёлые нарушение зрения (в том числе корковая слепота — при применении в высоких дозах).

Со стороны дыхательной системы

Редко — фиброз лёгких, интерстициальный пневмонит (в том числе фатальный).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Перикардиальный выпот, тампонада сердца.

Прочие

Иммунодепрессия (снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям): бактериальные инфекции (в том числе оппортунистические) или сеспис, недомогание, остеопороз, сахарный диабет, генерализованный васкулит, артралгия, миалгия, снижение либидо, импотенция, гинекомастия, обратимая лимфома.

Передозировка

Симптомы

Специфические симптомы передозировки метотрексатом отсутствуют, диагностируется по концентрации метотрексата в плазме.

Лечение

Введение специфического антидота — кальция фолината по возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Чтобы свести к минимуму риск нефропатии, в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче необходимо дополнительно определять pH мочи перед каждым введением и каждые 6 часов на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0,05 мкмоль/л, для обеспечения pH выше 7.

Взаимодействие

Повышает антикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счёт снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов.

Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол).

Одновременный приём с метотрексатом салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических средств (колестирамин) усиливает токсичность за счёт вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжёлого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.

Нестероидные противовоспалительные препараты на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжёлой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить приём фенилбутазона за 7–12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунизала и индометацина за 24–48 часов, кетопрофена и нестероидных противовоспалительных препаратов с коротким периодом полувыведения (T½) за 12–24 часа до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 часов (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после её окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании нестероидных противовоспалительных средств с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами).

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счёт уменьшения выведения его почками.

Антибиотики, плохо всасывающиеся в желудочно-кишечном тракте (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.

Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и другие гепатотоксические препараты повышают риск развития гепатотоксичности.

Фолатсодержащие лекарственные средства (в том числе поливитамины) уменьшают токсическое влияние метотрексата на костный мозг.

L-аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счёт ингибирования репликации клеток.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжёлой миелосупрессии и стоматита.

Ацикловир для парентерального применения на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений.

Применение цитарабина за 48 часов до или в течение 10 минут после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).

Гематотоксические средства повышают риск развития гематотоксичности.

Снижает клиренс теофилина.

Неомицин для приёма внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приёма внутрь.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и УФО), был выявлен рак кожи.

Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга.

Может снижать иммунный ответ на вакцинацию, поэтому интервал между введением живых и инактивированных вирусных вакцин варьирует от 3 до 12 месяцев.

Меры предосторожности

Метотрексат является цитотоксичным препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность.

Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, потом каждые 3–5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7–10 дней, в период ремиссии — 1 раз в 1–2 недели), активность «печёночных» трансаминаз, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин сыворотки), концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Контроль за состоянием костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. При лечении высокими дозами метотрексата необходимо дополнительно определять концентрацию метотрексата в плазме, pH мочи (перед каждым введением и каждые 6 часов на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0,05 мкмоль/л, для обеспечения pH выше 7 с тем, чтобы свести к минимуму риск нефропатии, в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче).

После проведения курса лечения высокими дозами метотрексата для уменьшения его токсичности рекомендуется применение кальция фолината.

Необходимо проводить исследования полости рта больного на наличие изъязвлений перед каждым применением.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые могут привести к гибели больного.

Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в том числе к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1,5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощённым сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом.

Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2–4 месяца после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1,5 г и после каждых дополнительных 1–1,5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе лёгкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 месяцев. Во время первоначальной терапии метотрексатом возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата.

Не следует подвергать незащищённую кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации).

Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 месяцев после приёма препарата; др. членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Поскольку метотрексат способен оказывать влияние на центральную нервную систему (ощущение усталости, головокружение), пациентам, принимающим препарат, следует воздержаться от управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

Метотрексат: для чего, как применять и где купить

Метотрексат: для чего, как применять и где купить

Медикаментозное средство, угнетающее процессы метаболизма, необходимо в терапии злокачественных новообразований и тяжелых форм псориаза. Метотрексат применяется под врачебным контролем, так как самовольное использование может вызвать тяжелые интоксикации.

Состав, лекарственные формы

Действующее вещества лекарственного препарата — метотрексат обладает выраженным антиопухолевым действием и подавляет активность иммунитета. Существующие формы медикамента:

лиофилизированный порошок: выпускается в стеклянных флаконах объемом 5–50 мл, предназначен для изготовления парентеральных растворов;

инъекции в ампулах объемом 1–10 мл на водной основе;

таблетки Метотрексат Эбеве: в дозировке от 2,5 до 10 мг, вспомогательные вещества: крахмал, лактоза, стеарат магния, целлюлоза.

Механизм действия

Метотрексат угнетает метаболизм клеток, тормозит их митоз и синтез ДНК. Высокая чувствительность к препарату свойственна тканям с высокой пролиферацией:

Медикамент обладает сильным иммуносупрессивным эффектом, благодаря которому замедляет развитие ревматических процессов и псориатических нарушений. При использовании у больных раком он помогает разрушать быстрорастущие очаги поражения, оказывая мало влияния на прилегающие здоровые участки тканей.

При ревматоидном артрите Метотрексат оказывает симптоматическое действие, уменьшая аутоиммунную агрессию организма. Благодаря этому заметно снижается болевой синдром, отечность, восстанавливается подвижность больных суставов. При псориатических изменениях препарат воздействует на кератоциты в очагах кожных поражений, замедляя их разрастания. Здоровые ткани при этом почти не испытывают его воздействия.

После введения в организм терапевтический эффект развивается в течение 1,5–3 часов. Метотрексат взаимодействует с белками крови, период его полураспада составляет около 7 часов. Основная часть метаболитов препарата выводится почками, около 10% приходится на печень. При регулярном применении Метотрексат имеет тенденцию накапливаться в фильтрующих органах и селезенке.

Когда показан Метотрексат

Лечение препаратом необходимо при различных злокачественных процессах крови и мягких тканей:

лимфобластном и миелобластном лейкозе;

раке легких, почек, печени, мочевого пузыря, кишечника, желудка, пищевода, кожи, молочных желез.

Метотрексат применяют при тяжелых формах грибковых инфекций, спондилоартрите и аутоиммунных патологиях: псориазе, красной системной волчанке, ревматоидных процессах и их осложнениях.

Препарат необходимо применять с осторожностью при вирусных, бактериальных и иных инфекциях, воспалительных заболеваниях органов ЖКТ, сахарном диабете, ожирении, почечной или печеночной недостаточности, при рвоте, дегидратации, при одновременном использовании с препаратами, обладающими гепатотоксическими свойствами.

Противопоказания

Лекарственное средство запрещено к применению при туберкулезе и ВИЧ-инфекции. Кроме того, в список противопоказаний входят:

индивидуальная непереносимость компонентов;

период беременности на всех сроках, так как препарат оказывает тератогенное действие и опасен для плода;

язвенная болезнь желудка и кишечника;

цирроз, токсический гепатоз, тяжелая печеночная недостаточность;

тяжелая степень почечной недостаточности;

Метотрексат несовместим с ацетилсалициловой кислотой, в период ее приема необходимо от препарата отказаться. На протяжении курса терапии недопустима также вакцинация «живыми» микробами. Это может вызвать тяжелые патологические реакции организма.

Побочные эффекты

В период применения Метотрексата вероятны неблагоприятные системные реакции со стороны организма:

снижение зрения, конъюнктивит;

раздражение, изъязвление слизистой рта;

воспаление поджелудочной, желудка, мочевого пузыря, почек;

снижение аппетита, тошнота, приступы рвоты;

высокая подверженность инфекционным кожным и респираторным заболеваниям;

головокружения, головные боли, тремор, астения, нарушения сна;

изменения формулы крови;

кашель, нарушения дыхания;

Метотрексат может увеличить фоточувствительность, что приводит к появлению пигментных пятен на коже при появлении на открытом солнце.

Как применять Метотрексат: инструкция

Препарат в таблетках употребляют до еды, запивая водой, не разжевывая. Инъекционный раствор в ампулах и приготовленный из лиофилизата вводят в кровь в клинических условиях: внутримышечно, внутриартериально, внутривенно. Возможно также интратекальное применение Метотрексата. В процессе лечения контролируют использование других препаратов, так как многие из них увеличивают токсичность действующего вещества. Например: нестероидные противовоспалительные средства, тетрациклин, сульфаниламиды.

Схемы терапии, дозировки и периодичность использования медикамента разрабатывают индивидуально в зависимости от вида болезни и тяжести физического состояния. Разовые дозы препарата варьируются от 8 до 200 мг.

При онкологических патологиях возможно курсовое инъекционное применение средства либо струйное введение внутривенно 1 раз в месяц. При грибковых инфекциях, псориазе или ревматоидном артрите Метотрексат применяют 1–2 раза в неделю в дозировках от 7,5 до 25 мг однократно.

Препарат разрешен к применению с первого года жизни. Детские дозы рассчитывают в зависимости от массы тела под контролем врача.

В период терапии необходимо постоянное наблюдение за состоянием почек, печени, формулы крови и других показателей во избежание осложнений.

Аналоги и стоимость Метотрексата

Аналогичным составом и фармакологическим действием обладают препараты Веро-Метотрексат, Метотаб, Методжект.

Купить Метотрексат можно в аптечных сетях по назначению врача. Стоимость упаковки таблеток: 2000–3300 рублей. Инъекционный раствор в ампулах стоит около 1100 рублей.

Все представленные на сайте материалы предназначены исключительно для образовательных целей и не предназначены для медицинских консультаций, диагностики или лечения. Администрация сайта, редакторы и авторы статей не несут ответственности за любые последствия и убытки, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.

Авторизуйтесьчтобы оставлять комментарии

Возрастные ограничения 18+

© 2022. Интернет-аптека AptStore. Все права защищены
Лицензия на осуществление фармацевтической деятельности ЛО-77-02-011246 от 17.11.2020 Скачать.

Ссылка на основную публикацию